Обзор влияния гастродина на центральную нервную систему

ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ (ПЕРЕВОД)

Front. Pharmacol., 02 February 2018 | https://doi.org/10.3389/fphar.2018.00024

Юань Лю, Цзялян ГаоМин ПэнХунъян МэнХунбо МаПинпин ЦайЮань СюЦюн Чжао и Гуомин Си

Rhizoma Gastrodiae (также известный как Tian ma ), высушенное корневище Gastrodia elata Blume, является известной китайской травой, которая традиционно использовалась для лечения головной боли, головокружения, спазма, эпилепсии, стека, амнезии и других расстройств на протяжении веков. Гастродин, фенольный гликозид, является основным биологически активным компонентом Rhizoma GastrodiaeС момента выявления в 1978 году гастродин тщательно исследовался на его фармакологические свойства. В этой статье мы рассмотрели влияние гастродина на центральную нервную систему (ЦНС) в доклинических моделях расстройств ЦНС, включая эпилепсию, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, аффективные расстройства, церебральную ишемию / реперфузию, когнитивные нарушения, а также вовлеченные лежащие в их основе механизмы и, где это возможно, клинические данные, подтверждающие фармакологическую активность. Источники и фармакокинетика гастродина также были рассмотрены здесь. В результате гастродин обладает широким спектром благоприятных эффектов на вышеупомянутые заболевания ЦНС, и механизмы действия включают модулирующие нейротрансмиттеры, антиоксидантные, противовоспалительные, подавляющие активацию микроглии, регулирующие митохондриальные каскады,

 

Введение

Нарушение центральной нервной системы (ЦНС) относится к заболеванию, которое влияет на структуру или функцию головного или спинного мозга, вызывая тем самым неврологические или психиатрические осложнения ( Kundap et al., 2017 ). В последние десятилетия число людей, страдающих расстройствами ЦНС, резко возросло из-за увеличения продолжительности жизни, что накладывает огромное бремя на семьи и социальную экономику ( Alavijeh et al., 2005 ). Однако, хотя был достигнут значительный прогресс в понимании основных механизмов этих расстройств, не существует эффективной терапии для предотвращения или остановки прогрессирования этих состояний ( Upadhyay, 2014), и существующие лекарства имеют только симптоматические эффекты, а также многие побочные реакции, что требует острой необходимости выявления новых терапевтических возможностей ( Kazantsev and Outeiro, 2010 ). В этом контексте травяные растения и их биологически активные соединения привлекли большое внимание в своем потенциале в качестве новых вариантов лечения расстройств ЦНС ( Всемирная организация здравоохранения, 1999 ). Фактически, несколько соединений с сильным действием, полученных из трав, таких как каннабидиварин, каннабидиол и гуперзин А, недавно были разработаны в качестве лекарственных препаратов в западных странах ( Bialer et al., 2015 ).

Gastrodia elata Blume ( G. elata ) является известным травяным растением, которое традиционно использовалось для лечения различных состояний, включая головную боль, головокружение, спазм, эпилепсию, сток, амнезию и другие расстройства в восточных странах на протяжении веков ( Комиссия по фармакопее Китая, 2015 ) , Основной лекарственной частью является его корневище, называемое Rhizoma Gastrodiae . С 1950-х годов из G. elata было выделено более 81 соединения, включая фенольные, полисахаридные, органические кислоты, стерины и т. Д. ( Duan et al., 2013 ). Гастродин (PubChem CID: 115027), фенольный гликозид, который химически известен как 4-гидроксибензиловый спирт-4- O- β- D-глюкопиранозид - второе соединение, идентифицированное из растения после ванилового спирта, которое было выделено в 1958 г. ( Liu and Yang, 1958 ), и считается основным биологически активным компонентом Rhizoma Gastrodiae . Кроме того, содержание гастродина оценивается как наиболее важный фитохимический маркер в стандартизации качества Rhizoma Gastrodiae ( Tao et al., 2009 ). С молекулярной формулой C 13 H 18 O 7 и молекулярной массой 286 Да гастродин легко растворяется в метаноле, этаноле и воде, а его трудно растворить в хлороформе и эфире. Химическая структурная формула гастродина показана на рисунке 1 (Zhou et al., 1979 ).

 
ФИГУРА 1
www.frontiersin.org

Рисунок 1 . Химическая структурная формула гастродина.

 
 

В 1978 г. две лаборатории одновременно сообщили об выделении гастродина вместе с другими шестью соединениями из этанольного экстракта G. elata ( Feng et al., 1979 ; Zhou et al., 1979 ). С тех пор гастродин тщательно исследовался на его биологическое действие. В результате многочисленные фармакологические действия были приписаны гастродину, включая седативное, снотворное ( Deng and Mo, 1979 ), против головокружения ( Chen et al., 2004 ), анальгетик ( Zhang et al., 2006 ), противоэпилептическое средство. ( Ojemann et al., 2006 ), антидепрессант ( Chen and Sheen, 2011 ), анксиолитик ( Peng et al., 2013 ), улучшающий память (Hsieh et al., 1997 ), против старения ( Wang ZJ et al., 2007 ), снижение артериального давления ( Zhang Q. et al., 2008 ), предотвращение остеонекроза ( Zheng et al., 2014 ) и др. Среди его различные фармакологические свойства, его сильные действия при заболеваниях ЦНС, по-видимому, особенно заметны. Учитывая его низкую токсичность и замечательные фармакологические свойства, гастродин может быть потенциально ценным терапевтическим средством для профилактики и лечения некоторых заболеваний ЦНС ( Zhan et al., 2016 ).

Однако до настоящего времени, хотя было проведено несколько обзоров G. elata ( Chen и Sheen, 2011 ; Jang et al., 2015 ; Matias et al., 2016 ; Zhan et al., 2016 ), в которых гастродин и его терапевтические эффекты были упомянуты спорадически, фармакологические свойства гастродина систематически не изучались. В этой статье, посвященной нейрофармакологическим свойствам гастродина, были рассмотрены терапевтические эффекты гастродина на доклинических моделях расстройств ЦНС, включая эпилепсию, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, аффективные расстройства, церебральную ишемию / реперфузию и когнитивные нарушения (таблицы 1 , 2), а также основные механизмы (рис. 2 ) и, где возможно, клинические данные, подтверждающие терапевтические эффекты (табл. 3 ). Кроме того, источники, фармакокинетика и токсичность гастродина также были рассмотрены здесь.

 
ТАБЛИЦА 1
www.frontiersin.org

Таблица 1 . Эффекты гастродина в моделях эпилепсии in vivo .

 
 
ТАБЛИЦА 2
www.frontiersin.org

Таблица 2 . Эффекты гастродина на моделях AD, PD, тревожности, депрессии, I / R, VD и когнитивных нарушений in vivo и in vitro .

 
 
ФИГУРА 2
www.frontiersin.org

Рисунок 2 . Механизмы действия гастродина при расстройствах ЦНС.

 
 
ТАБЛИЦА 3
www.frontiersin.org

Таблица 3 . Клинические испытания гастродина при заболеваниях ЦНС.

 
 

G. elata, Rhizoma Gastrodiae и Gastrodin

G. elata (Orchidaceae) - известная традиционная китайская трава, которая использовалась на протяжении веков. Rhizoma Gastrodiae , высушенное корневище G. elata , является основной лекарственной частью растения. Гастродин является основным биологически активным компонентом Rhizoma Gastrodiae .

Ботанические аспекты G. elata

G. elata , широко известная как Tianma , представляет собой сапрофитное многолетнее травянистое растение, принадлежащее к роду Gastrodia , семейству Orchidaceae. В основном он встречается в Восточной Азии, особенно в горных районах Китая, Кореи, Японии и Индии ( Shuan and Chen, 1983 ; Jones, 1991 ). В Китае он растет в основном в Сычуани, Гуйчжоу, Юньнани и других провинциях ( Китайская академия наук, 2004 ). В древние времена его также называли Чицзянь, Гуидуйу, Дуяожи или Мингтианма., которые в настоящее время не используются. Он растет во влажном месте с большим количеством гумуса, особенно во влажных горных районах на высоте 400–3 200 м над уровнем моря и зависит от грибка Armillaria mellea для питания ( Wang M.-W. et al., 2007 ). Большой спрос привел к чрезмерной эксплуатации растения, и его дикие виды были занесены в список исчезающих видов в Китае ( Chen et al., 2011 ). По этой причине были приложены огромные усилия для его сохранения и выращивания ( Chen YY et al., 2014 ), и с тех пор, как он успешно культивировался в 1970-х годах, доморощенные виды постепенно стали основным источником растения ( Сюй и Го, 2000 ).

G. elata живет под землей в течение своего жизненного цикла, за исключением цветения. Все растение не содержит хлорофилла, что является уникальным его ботаническим характером. Вырастает до 30–150 см, стебли вертикальные, цилиндрические и желтовато-красные. Соцветие бахромчатое, золотистое, длиной 10–30 см. Листья чешуевидные, перепончатые, нервные, длиной около 1–2 см. Корневища пачкообразные, продолговатые, длиной около 10 см и диаметром 3–4,5 см ( Китайская академия наук, 2004 ; как показано на рисунке 3 ).

 
РИСУНОК 3
www.frontiersin.org

Рисунок 3 . Gastrodia elata Blume (A) целое растение; (Б) высушенные корневища; (С) отварные кусочки.

 
 

Rhizoma Gastrodiae и его традиционное использование

Rhizoma Gastrodiae - высушенное корневище G. elata . Другие распространенные названия этого слова включают Tianma, G. elata, Gastrodia Root, Gastrodia Rhizome, Gastrodia tuber и тому подобное. Обычно его собирают зимой и весной. Считается, что те, которые раскопаны зимой и называются Gastrodia hiemalis T. P Lin ( Донг Ма ), имеют высшее качество, в то время как раскопки весной называются Gastrodia fontinalis T. P Lin ( Чун Ма ) и худшего качества ( Lei et al. ., 2015 ). После выкапывания их немедленно промывают, хорошо тушат и сушат при низкой температуре для клинического использования (Китайская фармакопейная комиссия, 2015 ). Высушенные корневища имеют форму овальной или длинной полоски, длиной около 6–10 см и диаметром 2–5 см. Поверхность желтовато-белая или желтовато-коричневая. Текстура твердая, кератоидная, и ее нелегко сломать ( Chinese Pharmacopoeia Commission, 2015 ). Он используется в медицинских целях (как показано на рисунке 3 ).

Самые ранние записи о лечебном действии Rhizoma Gastrodiae датируются 2000 лет назад. В книге «Shennong's Classic of Materia Medica» , первой травяной монографии в истории Китая, написанной в династии Хань , « Rhizoma Gastrodiae» была описана как «лекарство высшего качества», которое может омолодить организм, улучшить здоровье и продлить жизнь без токсичности и может использоваться в течение длительного времени без вреда ( Гу и Ян, 2013 ). В древние времена Rhizoma Gastrodiae широко использовались для лечения головной боли, головокружения, спазма, эпилепсии, детской судороги, артралгии, онемения конечностей, инсульта, амнезии и других заболеваний в Китае. Он также включен в фармакопею Китаяв настоящее время ( Китайская фармакопейная комиссия, 2015 ). В последние десятилетия было проведено большое количество экспериментов с его фармакологическими свойствами, и результаты показали, что Rhizoma Gastrodiae обладают различными терапевтическими эффектами, включая нейропротекторное, противовоспалительное, антиоксидантное, противоэпилептическое, противосудорожное, антипсихотическое, анксиолитическое, антидепрессантное, модулирующее кровообращение. эффекты улучшения памяти и др. ( Zhan et al., 2016 ).

Гастродин: источники, фармакокинетика и токсичность

Источники Гастродина

Гастродин обычно получают путем экстракции растений или химическим синтезом. Прямое извлечение из G. elata является традиционным методом получения гастродина. В 1978 году Zhou et al. (1979) и Feng et al. (1979) впервые выделили гастродин из этанольного экстракта Rhizoma Gastrodiae . В последующие годы были разработаны дополнительные методы экстракции, такие как обратная экстракция водой ( Teo et al., 2008 ; Xu et al., 2012 ), этанолом или метанолом ( Li and Chen, 2004 ; Ong et al., 2007 ), ультразвуковая экстракция и микроволновая экстракция ( Yu et al., 2010). Однако, учитывая, что содержание гастродина в растении низкое, в среднем 0,41% в высушенном корневище, этот метод является относительно дорогим и приводит к растрате природных ресурсов ( Zhou et al., 1980 ). Кроме того, процедуры разделения и очистки обычно сложны. Химический синтез является еще одним распространенным способом получения гастродина. В 1980 году Zhou et al. (1980) описали синтез gastrodin с использованием 2, 3, 4, 6-тетра-О-ацетил-альфа -D-глюкопиранозилбромид в качестве предшественника и общий выход глюкозы составил 24,00%. Однако использование токсичных фенолов, фосфатов и бромидов в этом процессе может привести к серьезному загрязнению окружающей среды. Хотя этот метод был впоследствии усовершенствован для повышения урожайности и уменьшения загрязнения, использование невозобновляемой нефти все еще оставалось проблемой для окружающей среды ( Pang and Zhong, 1984 ; Dai et al., 2004 ).

Из-за недостатков двух вышеупомянутых подходов в течение многих лет разрабатывались новые способы получения гастродина, и в этом контексте был разработан метод биосинтеза. Сообщалось, что экзогенный п- гидроксибензальдегид или п- гидроксибензиловый спирт (HBA) можно трансформировать в гастродин с использованием культуры суспензии клеток Datura tatula L. ( Gong et al., 2006 ; Peng et al., 2008 ) и штамма. из Rhizopus Chinensis Staito AS3.1165 был также способен biotransforming р -hydroxybenzaldehyde в gastrodin ( Zhu и др., 2010 ). Fan et al. (2013)сообщалось, что он продуцирует гатродин из HBA путем биотрансформации культивируемыми клетками Aspergillus foetidus и Penicillium cyclopium . В последнее время , более эффективный путь микробного синтеза gastrodin в кишечной палочки сообщили Бай и соавт. (2016) . Используя карбоновую кислоту-редуктазу из Nocardia iowensis , Rhodiola UGT73B6 и эндогенные алкогольдегидрогеназы E.coli , 4-гидроксибензойной кислоты, которая является ключевым промежуточным соединением, полученным из хорисмата, могут быть катализированы для превращения в гастродин. Конечный рекомбинантный штамм продуцировал 545 мг / л гастродина из глюкозы во встряхиваемых колбах за 48 часов.

Фармакокинетика Гастродина

Общая фармакокинетическая характеристика гастродина

Гастродин был исследован на его фармакокинетику на различных животных моделях, включая крыс, кроликов и собак, а также у людей (как показано в таблице 4 ). Несмотря на то, что у разных видов существует различная видовая специфичность, а методы введения, аналитические методы и интерпретации данных различны, можно сделать некоторые общие выводы.

 
ТАБЛИЦА 4
www.frontiersin.org

Таблица 4 . Фармакокинетические параметры гастродина.

 
 

Во-первых, всасывание гастродина в кишечнике происходит быстро. У крыс гастродин выявлялся в плазме через <5 мин после внутрижелудочного ( иг .) Введения (100 мг / кг), и время достижения максимальной концентрации в плазме ( max ) составляло всего 0,42 ч ( Tang et al., 2015 ) , У человека после перорального введения капсулы гастродина (200 мг) гастродин быстро абсорбировался с периодом полувыведения 0,18 ч и max 0,81 ч ( Ju et al., 2010 ). Пероральная биодоступность гастродина сильно различается у разных видов. Сообщалось, что у крыс пероральная биодоступность достигает 80% ( Liu et al., 1986 , 1988 ;Jiang et al., 2013 ), тогда как у кроликов он составлял только 16,80% ( Wang and Wang, 1985 ). Данные о биодоступности гастродина у человека отсутствуют.

Исследования с использованием клеток Caco-2, MDCK и Bcap37 в качестве моделей in vitro позволяют предположить, что транспорт гастродина в основном осуществляется пассивным параклеточным транспортным путем ( Wang Q. et al., 2007 ; Wang and Zeng, 2010 ). Сообщалось, что переносчики глюкозы (GLT) участвуют в всасывании гастродина в кишечнике, поэтому ингибиторы глюкозы и GLT могут влиять на процесс всасывания в кишечнике ( Cai et al., 2013 ). Когда гастродин вводили перорально совместно с четырехкратно более высокой дозой глюкозы, max у крыс увеличивали с 28 до 72 мин, тогда как max значительно снижали у диабетических крыс из-за высокого уровня GLT в кишечнике ( Cai et al. , 2013). Гастродин не является субстратом или ингибитором P-гликопротеина (P-gp), поэтому P-gp не участвует в абсорбции гастродина в кишечнике или в транспорте через гематоэнцефалический барьер (BBB) ​​( Wang Q. et al. al., 2007 ; Wang and Zeng, 2010 ).

Во-вторых, гастродин распространяется быстро и широко после попадания в системный кровоток. Отношение связывания лекарственного средства с белком гастродина в плазме крысы низкое (<8%) ( Lu et al., 1985 ; Liu et al., 1988 ), что может быть связано с высокой гидрофильностью гастродина, поэтому гастродин обычно встречается в свободной форме в плазме ( Lu et al., 1985 ). У крыс он был обнаружен в почках, печени, легких и селезенке через 2 мин после внутривенного (в / в ) введения, а время достижения максимальной концентрации в почках, печени, желчи и мозге составляло <15 мин ( You et al. , 1994 ; Лин и др., 2007 , 2008 ; Ван и др., 2008), что указывает на быстрое распространение. Гастродин в основном распространяется в почках, легких, печени, селезенке, желудочно-кишечном тракте и головном мозге у крыс ( Lu et al., 1985 ; Liu et al., 1988 , 2015 ; You et al., 1994 ), тогда как он почти не распространяется для мышц и жира ( Lu et al., 1985 ). Также наблюдалось существование энтерогепатической циркуляции гастродина ( You et al., 1994 ; Wang Q. et al., 2007 ).

В-третьих, выведение гастродина также происходит быстро. Периоды полураспада ( 1/2 ) гастродина в плазме крови крыс и человека были короткими. Лю и соавт. (2015) сообщили, что у крыс 1/2 в плазме составляло 1,13 и 1,30 ч при иг . (21 мг / кг) и iv . (21 мг / кг), соответственно. Ju et al. (2010) сообщили, что в плазме человека период полувыведения гастродина составлял 3,78 ч, а период полувыведения - 6,06 ч. ГБА является основным метаболитом гастродина. После перорального приема гастродин быстро превращался в HBA в кишечнике, плазме, почках, печени и мозге ( You et al., 1994 ; Wang Q. et al., 2007). Лин и соавт. (2008) сообщили, что HBA был обнаружен в желчи и мозге через 10 минут и достиг пиковой концентрации в желчи и мозге через 15 минут после iv . администрация Gastrodin (50 мг / кг) у крыс, и его уровни также быстро снизились. Большая часть гастродина выводится с мочой в неизмененном виде, что, вероятно, связано с его низкой молекулярной массой <300, а небольшая доля гастродина подвергается экскреции с желчью ( Lin et al., 2007 ). ГБА выводится в основном через гепатобилиарную систему ( Lin et al., 2007 ). Эти результаты указывают на короткое время действия гастродина в организме, что может ограничить его клиническое лечение. Таким образом, многодозовое введение было необходимо для продления времени действия.

Фармакокинетика мозга гастродина

Принимая во внимание, что основные терапевтические эффекты гастродина проявляются в ЦНС, фармакокинетика головного мозга гастродина привлекла большое внимание. Гастродин способен проникать через ГЭБ и быстро распространяться в мозге после того, как он попадает в системный кровоток ( Lin et al., 2007 , 2008 ; Liu et al., 2015 ). Лин и соавт. (2008) сообщили, что гастродин может быть обнаружен в мозге через 5 минут после iv . введение (50 мг / кг) и достижение максимальной концентрации в мозге через 15 минут у крыс. Но степень воздействия гастродина на мозг была довольно небольшой, с соотношением между мозгом и кровью только 0,007 при дозе 100 мг / кг (в / в ) у крыс ( Lin et al., 2007).), что может быть связано с его быстрым метаболизмом в HBA, а также с его низкой проницаемостью BBB. Однако концентрация ГБА в мозге относительно высока. Вы и др. (1994) сообщили, что ГБА составлял 42,3% от общей радиоактивности гастродина и ГБА в мозге крысы через 0,5 мин после в / в . администрация. Есть два источника HBA мозга: основной источник плазмы HBA для HBA представляет собой липофильное соединение с высокой проницаемостью ГЭБ, таким образом плазмы HBA легко попасть в мозг, и источник несовершеннолетнему те метаболизируется gastrodin мозга ( Вы et al., 1994 ; Wang et al., 2008 ). Концентрация ГБА в мозге также быстро снижается ( You et al., 1994 ; Jia et al., 2014 ).

Были обсуждены мнения о роли, которую гастродин и HBA играют в нейрофармакологических эффектах гастродина, поскольку HBA может также оказывать фармакологическое воздействие на ЦНС, связываясь с бензодиазепиновым рецептором в мембране головного мозга ( Guo et al., 1991 ). В некоторых ранних сообщениях предполагалось, что ГБА, проходящий через ВВВ, был основным активным соединением, оказывающим фармакологические эффекты ( Lu et al., 1985 ; You et al., 1994 ), но недавние исследования показали, что гастродин может работать сам по себе в мозге ( Wang). и др., 2008 ; Лю и др., 2015). Однако и гастродина, и ГБА недостаточно для объяснения широкого спектра гастродиновых эффектов ЦНС, учитывая низкую проницаемость Гастродина для ГЭБ, ограниченные биологические эффекты ГБК и короткое время действия обоих соединений. Там могут быть некоторые возможные объяснения этого следующим образом. Во-первых, доза гастродина всегда высока при клиническом применении, а также в доклинических моделях, поскольку было доказано, что гастродин является нетоксичным соединением в экспериментах по острой и подострой токсичности, таким образом, определенное количество гастродина может попасть в ЦНС, несмотря на его плохая BBB проницаемость. Во-вторых, некоторые предполагают, что гастродин может иметь относительно сильную потенцию, поэтому небольшое количество свободного гастродина в мозге может вызывать значительный фармакологический эффект в ЦНС ( Lin et al., 2007). В-третьих, HBA может оказывать другие биологические действия на ЦНС, поскольку исследования фармакологических свойств HBA все еще ограничены. В-четвертых, в мозге могут быть другие метаболиты гастродина. Когда гастродин был iv . крысам (50 мг / кг) Lin et al. (2008) наблюдали неизвестный пик в диализате мозга, используя метод жидкостной хроматографии, который показал идентичную картину фрагментов с HBA, указывая, что это может быть изомер HBA. Неизвестные вещества также могут оказывать влияние на ЦНС. Тем не менее, необходимы дополнительные исследования, чтобы лучше выяснить биоактивный компонент, который достигает мозга, а также роль гастродина и его метаболитов в заявленных нейрофармакологических эффектах.

Токсичность и безопасность Гастродина

Эксперименты по острой токсичности предполагают, что гастродин и его метаболит HBA безопасны при остром введении. У мышей пероральное введение гастродина или ГБА в дозе до 5000 мг / кг не вызывало смертности или явных токсических эффектов. Следовательно, нельзя было провести анализ средней летальной дозы у мышей ( Deng and Mo, 1979 ). У кроликов при пероральном введении гастродина в дозе 6000 мг / кг также не наблюдалось никаких токсических эффектов или смертности ( Chai et al., 1983 ). Внутривенное введение гастродина (5 мг / кг) не вызывало никаких изменений сердечного ритма у кроликов, но несколько снижало частоту сердечных сокращений, которая возвращалась к норме через 2 часа ( Mo and Deng, 1980).). Эти результаты указывают на высокий уровень безопасности в исследованиях острой токсичности. Исследования подострой токсичности на собаках и мышах также показали профиль безопасности гастродина. Когда гастродин или HBA вводили перорально в дозе 75 мг / кг / сутки в течение 14 дней для собак или в дозе 375 мг / кг / сутки в течение 60 дней для мышей, аппетит и активность животных не изменялись, и не было обнаружено аномальных гистологических результатов в сердце, легких, печени, селезенке, почках, желудке и кишечнике. Кроме того, никаких изменений в показателях крови, глутаминово-пировиноградной трансаминазы, холестерина или небелкового азота в крови также не наблюдалось ( Mo and Deng, 1980 ).

Хотя исследования токсичности на животных показали, что гастродин относительно безопасен в применении, иногда сообщалось о случаях клинических побочных реакций (ADR) или события (ADE), вызванных гастродином ( Zheng et al., 2015 ). В ретроспективном исследовании, включающем 315 случаев ADR или ADE, вызванных гастродином в китайской провинции Чунцин с января 2008 года по июнь 2014 года, ADR или ADE были в основном отмечены в желудочно-кишечной системе, коже и нервной системе. Наиболее часто встречающиеся симптомы включают сыпь, зуд, головокружение, сухость во рту, тошноту, сердцебиение, рвоту и головную боль ( Zheng et al., 2015 ). По-прежнему существует необходимость в проведении более детального исследования токсичности гастродина в соответствии с рекомендациями Международного совета по гармонизации безопасности.

Влияние гастродина на заболевания ЦНС

эпилепсия

Эпилепсия представляет собой группу хронических заболеваний головного мозга, характеризующихся рецидивирующими эпизодами судорог из-за аномальных чрезмерных электрических разрядов нейронов головного мозга ( Chang and Lowenstein, 2003 ). Несмотря на увеличение количества доступных противоэпилептических препаратов (AED), уровень излечения этого заболевания существенно не улучшился, что требует выявления новых лекарств, которые могли бы лечить или защищать от эпилепсии. Было продемонстрировано, что предварительная обработка гастродина может значительно продлить задержку приступа ( Deng and Mo, 1979 ), а также уменьшить тяжесть приступа, сократить продолжительность приступа, ускорить выздоровление и снизить уровень смертности in vivo ( Chai et al., 1983). Позже также были изучены механизмы, лежащие в основе противосудорожного эффекта гастродина.

Дисбаланс между активностью тормозных нейротрансмиттеров и возбуждающих нейротрансмиттеров считается ключевым механизмом, связанным с аномалией нейронной активности. Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является основным ингибирующим нейротрансмиттером в головном мозге ( В течение et al., 1995 ), и усиление активности ГАМК было бы полезно для лечения эпилепсии. Baek et al. (1999) сообщили, что преинкубация гастродина может необратимо инактивировать янтарную полуальдегиддегидрогеназу (SSADH), ГАМК-разрушающий фермент бычьего мозга in vitro, в зависимости от времени. Позже, более всестороннее исследование в естественных условияхдоказано, что гастродин может ингибировать активность ГАМК-трансаминазы (ГАМК-Т) и янтарной полуальдегидредуктазы (SSAR), а также SSADH, которые являются ферментами, ответственными за деградацию ГАМК, в гиппокампе чувствительных к судорогам песчанок ( An et al. , 2003 ). Эти результаты свидетельствуют о том, что гастродин может обратить вспять снижение уровня ГАМК в синаптической щели путем ингибирования его деградации. Однако сообщалось, что GAD65 и GAD67, два ГАМК-синтетических фермента, не были связаны с противосудорожным эффектом гастродина ( An et al., 2003 ). Помимо повышения активности ГАМК, было также обнаружено, что гастродин снижает активность глутамата (Glu), который является наиболее важным возбуждающим нейромедиатором в мозге. Чен и Тян (2009)обнаружили, что гастродин может снижать количество Glu иммуногистохимически положительных клеток в гиппокампе на модели крыс, индуцированной пентетразолом (PTZ). В другом исследовании Mu et al. (2009) сообщили, что гастродин был способен ингибировать экспрессию матаботропного рецептора глутамата 1 (mGluR1), типа рецептора Glu, который активен посредством косвенного метаболического процесса, чтобы снизить активность Glu. Однако было обнаружено, что гастродин не взаимодействует с рецептором N-метил-D-аспартата (NMDA), ионотропным Glu-рецептором, для ингибирования припадков, вызванных рецептором NMDA. В модели in vitro с использованием культур срезов гиппокампа гастродин не смог ингибировать эпилептиформные выделения, вызванные Mg 2+.свободная среда, которая, как полагают, является спонтанной активностью, опосредованной рецептором NMDA. В том же исследовании они также создали модель in vivo путем лечения крыс литий-пилокарпином (Li-pilo), которому способствовала активация рецептора NMDA, чтобы вызвать генерализованные тонико-клонические припадки. Гастродин был неспособен предотвратить приступы приступов, сократить продолжительность приступов, снизить уровень смертности или облегчить потерю нейронов, предполагая, что гастродин не влияет на припадки, опосредованные рецептором NMDA ( Wong et al., 2016 ).

Было установлено, что воспаление мозга играет важную роль в эпилептогенезе ( Vezzani et al., 2011 ), поэтому регулирование связанных факторов может быть терапевтической стратегией для эпилепсии. Чен и соавт. (2017) продемонстрировали, что гастродин способен ингибировать повышение уровней интерлейкина-1бета (IL-1β) и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α), оба из которых являются провоспалительными цитокинами, а также обратить вспять снижение уровень интерлейкина-10 (IL-10), противовоспалительный цитокин в мозге индуцированных PTZ мышей. Тем временем, гастродин может ингибировать экспрессию митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK), белка, связывающего элемент реакции cAMP (CREB), и NF-κB, что позволяет предположить, что гастродин ослабляет судороги, ингибируя воспалительные реакции, связанные с MAPK (Chen et al., 2017 ). Также было обнаружено, что антиоксидантный эффект участвует в противоэпилептическом и нейропротекторном эффекте гастродина ( Li and Cheng, 2015 ; Zhong et al., 2016 ). В модели крыс, индуцированных Li-pilo, предварительная обработка гастродина может ингибировать уменьшение каталазы (CAT), глутатиона (GSH), супероксиддисмутазы (SOD), глутатионредуктазы (GR) и общей антиоксидации (T-AOC) и облегчать повышение уровня малонового диальдегида (MDA), о котором сообщают Zhong et al. (2016) . Кроме того, гастродин также может ингибировать апоптоз за счет увеличения экспрессии Bcl-2 и снижения экспрессии каспазы-3 в мозге модели крыс, индуцированной Li-pilo ( Bian et al., 2016 ).

Аберрантный нейрогенез способствует развитию эпилепсии. На крысиной модели PTZ-разжигания эпилепсии Lian et al. (2005) обнаружили, что GAP-43, внутренняя пресинаптическая детерминанта роста и пластичности нейритов, была сверхэкспрессирована у модельных крыс, в то время как предварительная обработка гастродина могла снизить экспрессию GAP-43, а также снизить восприимчивость к эпилептическим припадкам и уменьшить припадок. Гол. Коннексин 43, белок, участвующий в формировании аномального щелевого соединения, и синаптофизин, который был связан с формированием синаптической реконструкции, также были обнаружены сверхэкспрессированными у крыс, разжигающих PTZ, в то время как эти процессы могли быть ингибированы предварительной обработкой гастродина, о чем сообщают Cao et al. (2008a , b) .

Удивительно, что было проведено несколько клинических исследований по оценке противоэпилептического эффекта гастродина, несмотря на обширные сообщения о доклинических моделях. В 2005 году Wang et al. (2005) исследовали терапевтический эффект гастродина в качестве адъювантной терапии для лечения рефрактерной эпилепсии. В этом исследовании 15 пациентов с рефрактерной эпилепсией получали таблетки гастродина (300 мг / кг) на основе исходных AED. В результате тяжесть и частота приступов приступов были значительно снижены. В семи случаях пациенты сообщили об улучшении качества жизни и уменьшении других симптомов, включая проблемы со сном, онемение конечностей или усталость. Не было никакого эффекта в шести случаях. В рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ), оценивающем влияние гастродина на эпилепсию ( Lu and Xu, 2015), 74 пациентов были рандомизированы в группу лечения (38 случаев), получая gastrodin (300 мг, ро , TID) в сочетании с Карбамазепиной (CBZ) (100 мг, перорально , TID), или контрольной группой (36 случаев), получая в результате CBZ только , Через 4 недели эффективная частота в группе лечения (84,21%) была значительно выше, чем в контрольной группе (63,89%) ( P <0,05). В соответствии с этим результатом, группа лечения имела более высокий уровень улучшения ЭЭГ (73,33%), чем контрольная группа (48,00%) ( P<0,05). Эти данные предполагают, что гастродин обладает потенциальным благотворным действием на эпилепсию в качестве вспомогательной терапии. Тем не менее, выборочные популяции в вышеупомянутых исследованиях были небольшими, а методологические качества были относительно низкими. Крупномасштабные многоцентровые долгосрочные плацебо-контролируемые РКИ по-прежнему нуждаются в предоставлении более убедительных клинических данных.

Нейродегенеративное заболевание

Болезнь Альцгеймера (AD)

БА является основной причиной слабоумия во всем мире, на его долю приходится более 60% всех случаев. Его патологические изменения характеризуются внеклеточными сенильными бляшками, внутриклеточными нейрофибриллярными клубками и обширной потерей нейронов, но лежащий в основе механизм остается неясным, и никакие лечебные методы лечения AD отсутствуют ( Scheltens et al., 2016 ). Исследования in vivo и in vitro показали, что гастродин обладает потенциальными терапевтическими эффектами для лечения AD. Лю и соавт. (2005) создали клеточную модель AD с первичными культивируемыми клетками коры головного мозга и гиппокампа, индуцированными Aβ 25 - 35и обнаружили, что гастродин может значительно увеличить жизнеспособность клеток и уменьшить высвобождение молочной дегидрогеназы (ЛДГ), что указывает на то, что гастродин может защищать нейроны от Aβ-индуцированного повреждения. Liu и Wang (2012) обнаружили, что гастродин может улучшать способность к обучению / памяти у мышей с БА после 4 недель лечения. Однако потенциальные механизмы под воздействием терапевтических эффектов остаются неясными.

Амилоидный бета-пептид (Aβ), основной компонент сенильных бляшек, рассматривается в качестве основного токсиканта AD. Он получен из белка-предшественника амилоида (АРР), который расщепляется с помощью β- и γ-секретаз в амилоидогенном пути. Чжу и соавт. (2014) сообщили, что гастродин может дозозависимо снижать уровни внеклеточного и внутриклеточного Aβ in vitro , а дальнейшие исследования ( Zhou et al., 2016 ) предполагают, что механизмы ингибирования связаны с уменьшением активности β и γ-секретазы. Чжан и соавт. (2016)обнаружено, что гастродин может подавлять экспрессию β-секретазы путем ингибирования пути протеинкиназы / эукариотического фактора инициации-2-альфа (PKR / eIF2-альфа) в мышиной модели AD. Однако сообщалось, что IDE, металлопротеиназа цинка, которая, как известно, разлагает Aβ, не связана с ингибированием агрегации Aβ, индуцированной гастродином ( Liu et al., 2011 ).

Aβ может вызывать различные нейропатологические изменения, такие как окислительный стресс, воспалительные реакции, измененная активность нейронов, потеря синапсов, дисфункция передачи нейронов и гибель нейронов ( Dawkins and Small, 2014 ). Исследования показали, что гастродин может защищать клетки от Aβ-индуцированной нейротоксичности. Чжао и соавт. (2012) сообщили, что гастродин был способен улучшить жизнеспособность клеток, улучшая активность SOD и CAT в мышиной модели AD, индуцированной Aβ - 42 , и этот антиоксидантный эффект коррелировал с повышением экспрессии ERK1 / 2. -NRF путь. Aβ может активировать глиальные клетки, вызывая несколько воспалительных факторов, в то время как Hu et al. (2014)сообщили, что гастродин может облегчить активацию клеток микроглии и астроцитов в мышиной модели БА. Он также обнаружил снижение избыточной экспрессии TNF-α и IL-1β в клетках N9, стимулированных липополисахаридом (LPS), при предварительной обработке гастродином, что подтвердило противовоспалительное действие гастродина. Сигналы стресса эндоплазматического ретикулума (ER) также были вовлечены в Aβ-индуцированную активацию микроглии и апоптоз. Ли и соавт. (2012)обнаружили, что анти-апоптотический стресс-белок ER, регулирующий глюкозу, белок 78 (GRP78), маркер для усиленного механизма сворачивания белка, был снижен в Aβ-стимулированных клетках микроглии, тогда как предварительная обработка гастродина увеличивала экспрессию GRP78, обнаруживая защитные эффекты Гастродин, возможно, был достигнут благодаря усилению механизма сворачивания белка, таким образом ослабляя нейротоксическую активность клеток микроглии. Li и Qian (2016) обнаружили, что гастродин может не только противодействовать выбросу провоцирующих Aβ - 42 провоспалительных цитокинов и оксида азота (NO), но и ослаблять Aβ - 42-индуцированный апоптоз в первичных нервных клетках-предшественниках (NPC), и эти эффекты были связаны с ингибированием экспрессий MEK1 / 2 и JNK. Chen PZ et al. (2014) обнаружили, что гастродин может ингибировать индуцированные Aβ - 42 аберрантные спонтанные выделения в энторинальной коре (ЕС) крыс зависимым от концентрации образом, и этот эффект может быть частично опосредован его ингибирующим действием на индуцируемые Aβ внутренние токи в ЭК нейроны. Полученный из мозга нейротрофический фактор (BDNF) является важным нейротрофином в головном мозге, который оказывает специфическое и дозозависимое защитное воздействие на нейрональную токсичность ( Arancibia et al., 2008). В модели AD с древесной почвой, ингибирование экспрессии BDNF было отменено гастродином после 30 дней лечения ( He et al., 2013 ).

Таким образом, исследования in vivo и in vitro показали, что гастродин может ингибировать продукцию и агрегацию Aβ, а также защищать нейроны от повреждения, вызванного Aβ. Тем не менее, не было опубликовано никаких клинических данных, описывающих влияние гастродина на БА человека. Принимая во внимание тот факт, что судороги являются распространенным симптомом AD и противосудорожные эффекты гастродина, описанные ранее, дальнейшее исследование терапевтического потенциала гастродина на AD человека заслуживает внимания.

Болезнь Паркинсона (PD)

PD - это прежде всего двигательное расстройство, характеризующееся тремором покоя, брадикинезией, ригидностью и потерей постуральных рефлексов ( Янкович, 2008). Пациенты также могут страдать от функциональной инвалидности, снижения качества жизни и быстрого снижения когнитивных функций. Гибель дофаминергических нейронов в черной субстанции, которая приводит к потере тирозин-гидроксилазы (TH) -положительных нейронов и снижению уровня дофамина (DA) в полосатом теле, ответственна за моторные симптомы. Недавние исследования показывают, что гастродин также защищает от патологических изменений БП. В модели крыс с PD, введенной путем инъекции 6-гидроксидопамина (6-OHDA) в правую вентральную область (VTA) правого среднего мозга, гастродин мог улучшать вращательное поведение крыс с PD и увеличивать экспрессию TH-позитивных нейронов в VTA, демонстрируя защитный характер. влияние на TH-позитивные нейроны ( Wang and Huang, 2013 ). Гастродин может также уменьшить апоптоз in vivo иin vitro ( Kumar et al., 2013 ; Xi and Ren, 2016 ). На 6-OHDA-индуцированной крысиной модели гастродин мог ингибировать уменьшение мРНК Bcl-2 и увеличение мРНК Bax ( Xi and Ren, 2016 ). В клетках SH-SY5Y, стимулированных 1-метил-4-фенилпиридинием (MPP + ), предварительная обработка гастродина была способна ингибировать апоптоз путем регуляции свободных радикалов, мРНК Bax / Bcl-2, каспазы-3 и расщепленной поли-АДФ-рибозной полимеразы. (PARP) ( Kumar et al., 2013 ).

Ван XL и соавт. (2014) лечили мышей C57BL / 6 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином (MPTP), который может вызывать митохондриальную дисфункцию и тем самым вызывать PD-подобные поведенческие симптомы, для установления модели PD. Они обнаружили, что лечение гастродина может предотвратить окислительный стресс, вызванный MPTP, по данным MDA в среднем мозге. Кроме того, ему также удалось значительно повысить уровни HO-1, SOD, GSH, а также фосфорилирование ERK1 / 2 и транслокацию ядер Nrf2 в стриатуме, что позволяет предположить, что гастродин защищает средний мозг мышей, отравленных MPTP, от окислительного стресса путем активизации ERK1 / 2- Nrf2 путь.

Активация глиальных клеток также играет важную роль в патологии БП. Клетки микроглии опосредуют иммунные ответы, секретируя многие факторы, такие как цитокины, хемокины, простагландины, АФК, RNS и факторы роста, некоторые из которых могут усиливать окислительный стресс и запускать апоптотические каскады в нейронах ( Tansey and Goldberg, 2010 ). Li et al. (2012) сообщили, что гастродин способен уменьшать количество активированных клеток микроглии и понижать экспрессию нигральных IL-1β и TNF-α в модели крыс с индуцированным ротеноном PD, указывая на то, что гастродин может облегчать активацию микрогальных клеток при черной субстанции PD. Астроциты также являются важным компонентом патологии БП ( Finsterwald et al., 2015). В модели мышиного PD, индуцированного MPTP, гастродин уменьшал реактивный астроглиоз и предотвращал истощение DA, что оценивали по иммуногистохимии и иммуноблоттингу в черной субстанции и стриатуме мышей ( Kumar et al., 2013 ). Коннексин 43 с щелевым соединением (Cx43) связан с астроцитами и участвует в высвобождении АТФ и Glu. Wang и Huang (2013) сообщили, что экспрессия Cx43 и количество межклеточной коммуникации с щелевым соединением (GJIC) были увеличены на крысиной модели PD, индуцированного ротеноном, и лечение гастродином значительно ингибирует эту активность, предполагая, что гастродин может предотвращать PD с помощью уменьшение экспрессии Cx43.

Клинические данные, изучающие терапевтическое действие гастродина на БП, по-прежнему ограничены. В РКИ оценивали влияние гатродина на легкие когнитивные нарушения (MCI) у пациентов с БП. 70 пациентов с БП с легкими когнитивными нарушениями (PD-MCI) были проинструктированы перорально принимать гастродин (600 мг / день) плюс только мадопар или мадопар в течение 12 недель. Результат продемонстрировал, что когнитивное улучшение наблюдалось в обеих группах, и тестовая группа показала значительно лучшие результаты, чем контрольная группа ( P <0,01), что позволяет предположить, что гастродин может быть эффективным адъювантным препаратом для этого состояния ( Feng et al., 2011 ). Однако гастродин для моторного дефицита PD не был оценен и нуждается в дальнейшем исследовании.

Аффективные расстройства

тревожность

Исследования показали, что гастродин может изменить поведение, подобное тревожности, в тесте открытого поля (OFT) и повышенном тесте плюс-лабиринт на крысах с посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР), вызванных усиленным одиночным длительным стрессом (ESPS), демонстрируя, что гастродин обладает анксиолитическим эффектом in vivo ( Peng et al., 2013 ). Чтобы исследовать основной механизм, Peng et al. (2013) обнаружили, что гастродин может обратить вспять повышение уровней IL-6 и IL-1β и активную экспрессию iNOS и фосфо-p38 MAPK в гиппокампе на модели крыс с ПТСР, что указывает на то, что анксиолитический эффект был связан с модулированием воспалительных факторов и iNOS / p38 каскады.

депрессия

Антидепрессантный эффект гастродина также был установлен во многих доклинических моделях. Исследования показали, что он может изменить поведение, подобное депрессии, в тесте предпочтения сахарозы (SPT), тесте принудительного плавания (FST) и OFT in vivo ( Wang H. et al., 2014 ; Zhang et al., 2014 ; Chen et al. al., 2016 ; Lee et al., 2016 ; Lin et al., 2016 ; Sun et al., 2017 ). Потенциальные механизмы указанного эффекта также были исследованы.

Широко признано, что дисфункция в моноаминергических нейротрансмиттерных системах играет важную роль в патофизиологии депрессии, и регуляция активности серотонина (5-HT), норэпинефрина (NE) и DA может быть важной мишенью для лечения болезнь. Чен и соавт. (2016)установили FST-индуцированную модель депрессии у крыс и получили доступ к уровням 5-HT и DA, а также их метаболитов. Экспрессия рецептора 5-HT1A и белки, связанные с ремоделированием нейронного цитоскелета, также были оценены. Они обнаружили, что метаболизм моноаминов, включая 5-НТ-5-HIAA в гиппокампе и отношения DA к DOPAC и HVA, был значительно повышен, а экспрессия Slit1 и RhoA, двух негативных регуляторов, связанных с ремоделированием нейронного цитоскелета, была значительно повышена в модельные крысы. Однако пероральное введение гастродина может обратить вспять все вышеупомянутые изменения, указывая на то, что антидепрессантное действие гастродина было связано со снижением метаболизма моноаминов и модулированием экспрессии белка, связанного с ремоделированием цитоскелета, в пути Slit-Robo. В другом исследованииЛин и соавт. (2016) также сообщили, что гастродин может восстанавливать скорость мозгового оборота 5-НТ и DA и значительно снижать уровни кортикостерона в сыворотке крови на модели непредсказуемого хронического легкого стресса (UCMS) у крыс. Ли и соавт. (2016) сообщили, что гастродин может восстанавливать увеличение концентрации NE в гиперпокампе, вызванное длительным стрессом (SPS), а также экспрессию TH в locus coeruleus. Кроме того, введение гастродина ослабляло индуцированное SPS снижение гипоталамической экспрессии нейропептида Y и экспрессии мРНК гиппокампа BDNF.

В модели хронической непредсказуемой стрессовой (CUS) крысы Wang H. et al. (2014) обнаружили, что гастродин может обратить вспять избыточную экспрессию p-iκB, NF-κB и IL-1β, а также усилить пролиферацию NSCs в гиппокампе модели. Они также обнаружили, что гастродин не увеличивает жизнеспособность одних NSC in vitro, но может защитить их от повреждения, вызванного IL-1β. Результаты показали, что гастродин может ослаблять воспаление и защищать НСК гиппокампа от воспалительного повреждения. Чжан и соавт. (2014)сообщили, что экспрессия глиального фибриллярного кислого белка (GFAP), основного белка промежуточных филаментов астроцитов и специфического маркера для астроцитов, и BDNF были снижены в гиппокампе на модели CUS-индуцированной депрессии крысы, и гастродин мог обратить эти изменения вспять , Они также обнаружили, что гастродин может улучшать уровни фосфо-ERK1 / 2 и BDNF в астроцитах, полученных из гиппокампа in vitro , и, хотя он не увеличивает жизнеспособность клеток астроцитов, он может защищать астроциты от 72-часового повреждения без сыворотки. Эти результаты показывают, что антидепрессантный эффект гастродина был связан с улучшением уровня BDNP и модуляцией активации астроцитов.

Клинические данные о терапевтическом потенциале гастродина при аффективных расстройствах скудны. Hu и Ren (2013) оценивали влияние гастродина на постинсультную депрессию (PSD) в клиническом исследовании. 58 пациентов с PSD были рандомизированы на две группы. Обе группы получали миртазапин (15–30 мг / сут) в течение 4 недель, а группа лечения использовала гастродин (500 мг / сут, внутривенно в течение 2 недель, 500 мг / сут, перорально в течение 2 недель) в качестве адъювантной терапии , В результате эффективная частота и снижение балла по шкале депрессии Гамильтона (HAMD) в группе лечения были выше, чем в контрольной группе ( P <0,05). Хотя результаты показали, что гастродин может быть эффективным для PSD в качестве адъювантной терапии, все еще необходимы более убедительные доказательства.

Церебральная ишемия-реперфузия (I / R) травмы

Церебральное I / R относится к повреждению мозга, вызванному ишемией головного мозга, которое усугубляется восстановлением кровоснабжения ( Winquist and Kerr, 1997 ). Это часто приводит к ряду последствий, включая нейротоксичность, вызванную возбуждающими аминокислотами (EAA), перегрузку Ca 2+ , митохондриальную дисфункцию, образование АФК, апоптоз клеток и воспалительную реакцию, что в конечном итоге приводит к необратимому повреждению головного мозга. Исследования in vivo и in vitro показали, что гастродин проявляет нейропротекторное действие против церебрального I / R-повреждения. Сюэ и соавт. (1998) создали модель церебрального I / R in vitro с первичными культивируемыми кортикальными нейронами, используя метод, предоставленныйGoldberg et al. (1986) . В этом исследовании нейроны, подвергшиеся моделируемой ишемии, были опухшими с повышенным выделением LDH и содержанием перекиси липидов (LPO) и сниженной текучестью клеточной мембраны, в то время как это состояние еще более ухудшалось через 18 ч после того, как нейроны подвергались имитированной реперфузии. Тем не менее, при инкубации с гастродином нейроны были менее повреждены, когда они перенесли те же две моделируемые среды, что позволяет предположить, что гастродин может защитить от повреждения, вызванного I / R. В исследованиях in vivo лечение гастродином, назначаемое до или после операции, сообщало об улучшении неврологических функций, уменьшении объема инфаркта и объема отека на моделях церебрального I / R крысы, вызванных преходящей окклюзией средней мозговой артерии (MCAO) ( Zeng et al.). al., 2006Bie et al., 2007 ; Peng et al., 2015 ), и нейропротекторный эффект наблюдался даже через 7 дней после реперфузии ( Peng et al., 2015 ), что позволяет предположить, что гастродин обладает длительным нейропротекторным действием.

Механизмы защиты гастродина от I / R также были исследованы. EAA-индуцированная нейротоксичность считается основным патологическим механизмом ишемического повреждения головного мозга. В ишемических условиях уровень внеклеточного Glu, самого важного EEA, заметно повышается, что может стимулировать рецепторы EAA и приводить к избыточному притоку Ca 2+ в нейроны и аномальному продуцированию свободных радикалов, полученных из кислорода, и в конечном итоге приводить к смерть нейронов ( Choi, 1988 ). В в пробирке исследования, Цзэн и соавт. (2006)оценивали влияние гастродина на кислород / глюкозу (OGD) или Glu-индуцированное повреждение в культивируемых нейронах. Результаты показали, что лечение гастродином значительно ингибирует OGD- и Glu-индуцированную гибель нейронов. Кроме того, они обнаружили, что гастродин также может облегчать вызванное OGD увеличение внеклеточного Glu и перегрузку Ca 2+ . Также считается, что дисбаланс между EEA и ингибирующими аминокислотами (IAA) способствует ишемическому повреждению головного мозга ( Bogaert et al., 2000 ). В исследовании in vivo с использованием крысиной модели MCAO I / R Bie et al. (2007)оценивали влияние гастродина на четыре вида аминокислот, включая два EEA, Glu и аспарагиновую кислоту (Asp) и два IAA, GABA и таурин (Tau). Они обнаружили, что ишемия может вызывать неожиданное повышение уровня четырех аминокислот в зоне ишемии и предварительную обработку гастродина до того, как операция может заметно ингибировать повышение уровня четырех аминокислот в процессе ишемии. Кроме того, отношение Glu к ГАМК резко увеличивалось после ишемии и снижалось до определенной степени после реперфузии у модельных крыс, и лечение гастродином могло снизить отношение Glu / ГАМК ( Bie et al., 2007 ; Zeng et al. ., 2007). Результаты показали, что гастродин может значительно ингибировать высвобождение церебральных аминокислот, особенно EEA, тем самым модулируя дисбаланс между EEA и IAA в процессе I / R.

Растущий объем исследований показал, что окислительный стресс и воспаление являются значительными факторами, способствующими I / R-индуцированной травме головного мозга. Во время процесса I / R происходит выброс АФК, который приводит к окислительному стрессу и инициирует экспрессию воспалительных факторов, таких как TNF-a, IL-1β и IL-6 ( Olmez and Ozyurt, 2012 ). Сообщалось, что гастродин улучшает антиоксидантную и противовоспалительную активность в ишемических областях мозга in vivo . В моделях крыс MCAO I / R гастродин был способен обратить вспять повышенное содержание MDA и повышенную экспрессию TNF-α, IL-1β ( Li et al., 2014 ; Peng et al., 2015 ), COX-2 и iNOS ( Лю и др., 2016) и увеличивают активность СОД и экспрессию HO-1, SOD1 в I / R головном мозге ( Peng et al., 2015 ). Эти результаты продемонстрировали антиоксидантное и противовоспалительное действие гастродина. Апоптоз является важным этапом в I / R-индуцированной гибели нейронов. В модели крыс MCAO гастродин был способен сохранять экспрессию антиапоптотического белка Bcl-2 и подавлять экспрессию проапоптотического белка Bax ( Peng et al., 2015 ; Liu et al., 2016 ) и расщепленной каспазы 3 ( Nie et al., 2012 ), индуцированный церебральным I / R. Кроме того, гастродин также значительно увеличивал фосфорилирование Akt и экспрессию Nrf2, что указывает на то, что активация пути Akt / Nrf2 может играть решающую роль в фармакологическом действии гастродина (Peng et al., 2015 ).

Астроциты выполняют разнообразные и важные функции во многих аспектах ишемического повреждения головного мозга ( Rossi et al., 2007 ). В ишемических условиях экспрессия iNOS в астроцитах повышается, что приводит к чрезмерному образованию NO, которое может вызывать нейротоксическую активность. Ху и соавт. (2001) сообщили, что экспрессия GFAP, высвобождение ЛДГ и экспрессия NOS были увеличены в актроцитах в условиях искусственной I / R in vitro , в то время как гастродин был способен обратить вспять вышеуказанные изменения. Результат показал, что гастродин способен защищать астроциты от повреждения I / R и ингибировать экспрессию NOS, а также снижать нейротоксичность, вызванную NO.

Таким образом, фармакологическое действие гастродина в защите мозга от I / R-индуцированного повреждения включает в себя ослабление EEA-индуцированной нейротоксичности, проявление антиоксидантной, противовоспалительной и антиапоптотической активности и подавление активации астроцитов.

Когнитивные нарушения (CI)

Сосудистая деменция (ВД)

ВД представляет собой совокупность когнитивных и функциональных нарушений, связанных с повреждением головного мозга. Это также вторая наиболее распространенная причина деменции после нашей эры, на которую приходится около 15% всех случаев ( O'Brien and Thomas, 2015 ). На данный момент не существует проверенных способов лечения, позволяющих остановить или обратить вспять прогрессирование заболевания, за исключением некоторых лекарств, которые имеют только незначительные симптоматические эффекты и множество побочных реакций. Гастродин показал интересный потенциал для использования в лечении ВД. Чжан Л.Д. и соавт. (2008)установил VD-модель крысы с помощью MCAO и обнаружил, что гастродин может значительно улучшить способность модели к обучению / памяти, повысить активность холинацетилтрансферазы (ChAT) и снизить активность ацетилхолинэстеразы (AChE) и Glu, предполагая, что механизм под эффект улучшения памяти был связан с повышением функции холинергической системы мозга. Было обнаружено, что окислительный стресс в значительной степени участвует в патофизиологии ВД. Ли и Чжан (2015)создали модель VD, индуцированную хронической церебральной ишемией, с использованием метода 2-сосудной окклюзии (2-VO) и изучили потенциальные защитные эффекты гастродина на когнитивную функцию и окислительный стресс тканей этой модели. При доступе к водному лабиринту Морриса они обнаружили, что функция обучения / памяти у крыс была восстановлена ​​путем лечения гастродином. Кроме того, гастродин частично снижал уровни MDA и восстанавливал уровни GSH-Px и общего тиола в модели. Эти результаты показали, что гастродин защищает функцию обучения и памяти модели крыс с ВД, и этот эффект может быть связан с антиоксидантным действием гастродина.

Помимо доклинических экспериментов, описанных выше, были также проведены два клинических испытания для оценки терапевтического эффекта гастродина у пациентов с ВД в Китае. Чжан и соавт. (2009) рандомизировали 80 пациентов с ВД в две группы. Группа лечения получила iv . введение гастродина (400 мг / сут), в то время как контрольная группа получала внутривенное введение пирацетама (800 мг / сут). Через 4 недели в группе лечения значительно улучшился балл оценки состояния психического состояния (MMSE) ( P <0,05), в то время как контрольная группа не показала значительного улучшения ( P <0,05). Результат показал, что гастродин был эффективен в улучшении когнитивных нарушений у пациентов с ВД. Он и Ван (2014)исследовали влияние гастродина в сочетании с донепезилом для лечения ВД. Сорок восемь пациентов с старческим VD были рандомизированы в две группы. Контрольная группа получала донепезил (5 мг / сут в течение 12 месяцев), а группа лечения получала донепезил плюс гастродин (100 мг / сут в течение 12 месяцев). Шкалы MMSE, способности к повседневной жизни (ADL) и ишемии Хачинского были использованы для оценки памяти и когнитивной функции, а также качества жизни. Кроме того, эффективность ЭЭГ была также оценена. Результаты показали, что обе группы показали прогресс в ЭЭГ и баллах, и улучшение в группе гастродина было более заметным ( P<0,05). Этот результат показал, что гастродин может быть эффективной дополнительной терапией для улучшения качества жизни, а также функции мозга у пациентов с ВД.

Другие когнитивные нарушения

Функции обучения и памяти связаны с деятельностью нейротрансмиттеров, включая ACh, DA, 5-HT и др. ( Jodar and Kaneto, 1995 ). Холинергическая нейрональная система играет важную роль в процессе приобретения обучения, поэтому скополамин (SCOP), мускариновый антагонист, который снижает холинергическую активность, может вызвать ухудшение процесса обучения. Hsieh et al. (1997)оценили влияние гастродина на модель крыс, вызванную SCOP, и получили доступ к когнитивной функции, используя задачу пассивного избегания в одном испытании. Они обнаружили, что гастродин не смог продлить укороченную латентную стадию, хотя индуцированную SCOP в тесте удержания у крыс. Однако в том же исследовании они также обнаружили, что гастродин способен продлевать латентность перехода, вызванную циклогексимидом (CXM), ингибитором синтеза белка, нарушающим консолидацию памяти, или апоморфином (APO), агонистом рецептора DA, повышающим дофаминергическую активность, и нарушение восстановления памяти в дозе 50 и 5 мг / кг соответственно. Вышеуказанные результаты позволяют предположить, что гастродин может улучшать амнезию, вызванную CXM или APO, но не SCOP у крыс. Можно предположить, что гастродин может способствовать консолидации и восстановлению памяти, но не приобретению.

3, 3'-Иминодипропионитрил (IDPN), производное нитрила, широко используемое в обрабатывающей промышленности, обладает нейротоксичностью и может вызывать когнитивные нарушения у людей и экспериментальных животных. Хотя лежащие в основе механизмы не были хорошо поняты, фактические данные свидетельствуют о том, что это может привести к изменениям в нейронных системах 5-HT, DA и ACh и вызвать повреждение гиппокампа. Ван Х. и соавт. (2014) создали модель когнитивных нарушений у крыс при воздействии IDPN и обнаружили, что гастродин может значительно смягчить индуцированный IDPN когнитивный дефицит в тесте Y-лабиринта, задаче пассивного избегания и водном лабиринте Морриса ( Wang X. et al., 2014 ; Ван и др., 2015 , 2016). Кроме того, гастродин мог предотвращать вызванное IDPN снижение уровней DA, 5-НТ и ГАМК, а также повышение оборота DA и коэффициентов оборота 5-HT. Кроме того, гастродин предотвращал изменения в рецепторе DA D2, белке-транспортере DA, транспортере серотонина (SERT), рецепторе серотонина 1A (5-HT1A) и рецепторах a2 GABAA в гиппокампе модели. Эти результаты позволяют предположить, что лечение гастродином может иметь потенциальные терапевтические значения для когнитивных нарушений, вызванных IDPN, что было опосредовано нормализацией DA, 5-TH и GABAergic систем.

В последние годы защитное действие гастродина на снижение когнитивных функций после операции привлекло большое внимание. В РКИ Zhang et al. (2011) исследовали влияние гастродина на снижение когнитивных функций после кардиохирургического шунтирования. Двести пациентов, перенесших операцию по замене митрального клапана, были рандомизированы в тестируемую группу (100 случаев), получавшую гастродин (40 мг / кг) после индукции анестезии, и контрольную группу (100 случаев), получавшую физиологический раствор. В результате снижение когнитивных функций произошло у 9% пациентов в тестовой группе и у 42% в контрольной группе ( P <0,01) при выписке. На 3-м месяце когнитивное снижение было обнаружено у 6% в тестовой группе и у 31% в контрольной группе ( P<0,01). Эти результаты указывают на то, что гастродин является эффективным лекарственным средством для предотвращения нейрокогнитивного снижения у пациентов, перенесших операцию по замене митрального клапана с использованием CPB. В другом клиническом исследовании Zheng et al. (2016)исследовали влияние гастродина на когнитивную дисфункцию после радикальной операции по поводу рака шейки матки под эпидуральной анестезией. 78 случаев рака шейки матки были случайным образом разделены на две группы с 39 случаями в контрольной группе и 39 случаями в экспериментальной группе. Контрольную группу лечили общепринятой терапией, тогда как экспериментальную группу лечили на основе контрольной группы гастродином (400 мг / сут в течение недели) после операции. Когнитивная функция была доступна на 1-й, 3-й и 7-й день после операции по шкале MMSE. В результате когнитивная дисфункция наблюдалась в обеих группах после операции, и по сравнению с контрольной группой показатель MMSE в экспериментальной группе был выше. Кроме того, уровни CD4 +, CD8 + и CD4 + / CD8 + также были значительно выше,Р <0,05). Результаты показали, что гастродин может улучшать когнитивную функцию пациентов с радикальной резекцией карциномы шейки матки под эпидуральной анестезией, а также снижать концентрацию белка S100β в сыворотке и улучшать иммунитет.

Заключительные замечания

Как мы уже рассматривали выше, гастродин обладает широким спектром биологических активностей в отношении ЦНС in vivo и in vitro и проявляет благотворное влияние при различных неврологических заболеваниях и психических расстройствах, включая эпилепсию, AD, PD, депрессию, беспокойство, церебральный I / R, Нашей эры и других когнитивных нарушений. Механизмы его действия включают модулирующие нейротрансмиттеры, антиокислительные, противовоспалительные, антиапоптозные средства, подавляющие активацию микроглии, регулирующие митохондриальные каскады, повышающие регуляцию нейротрофинов и т. Д. (Как показано в таблице 4).). Однако, в отличие от большого количества доклинических экспериментов, соответствующие клинические испытания относительно скудны, а методологические качества существующих клинических исследований были в целом низкими. Таким образом, требуются более надежные клинические испытания для подтверждения заявленной терапевтической активности, и все еще необходимы дальнейшие исследования для выяснения подробной фармакокинетики, токсичности, стандартизации препарата и терапевтических доз для человека. Тем не менее, это соединение следует рассматривать для дальнейшей разработки в качестве многоцелевого агента для терапевтического применения расстройств ЦНС.

Вклад автора

YL, JG и GS: разработали эту работу обзора; MP, HMe и QZ: поиск литературы в базах данных; YL: написал рукопись этой статьи; PC, HMa и YX: пересмотр рукописи; Все авторы одобрили статью для публикации.

финансирование

Эта статья была поддержана Национальным фондом естественных наук Китая, № 81473631.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Подтверждения

Авторы выражают благодарность за финансовую поддержку Национального фонда естественных наук Китая (№ 81473631). Ю.Л. хотел бы поблагодарить Чжан Хунся, Дин Сюцзюаня и У Сянюй за их бескорыстную поддержку во время написания этой статьи. Ю.Л. не очень благодарен Элли Ву, без участия которой рукопись была бы завершена несколькими месяцами ранее.

Ссылки

Alavijeh, MS, Chishty, M., Qaiser, MZ и Palmer, AM (2005). Метаболизм и фармакокинетика лекарств, гематоэнцефалический барьер и открытие лекарств центральной нервной системы. NeuroRx 2, 554–571. doi: 10.1602 / neurorx.2.4.554

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

An, SJ, Park, SK, Hwang, IK, Choi, SY, Kim, SK, Kwon, OS и др. (2003). Гастродин снижает иммунореактивность ферментов-шунтов гамма-аминомасляной кислоты в гиппокампе чувствительных к судорогам песчанок. J. Neurosci. Res . 71, 534–543. doi: 10.1002 / jnr.10502

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Arancibia S., Silhol M., Moulière F., Meffre J., Höllinger I., Maurice Т. et al. (2008). Защитное действие BDNF против бета-амилоид-индуцированной нейротоксичности у крыс in vitro и in vivo . Neurobiol. Дис . 31, 316–326. doi: 10.1016 / j.nbd.2008.05.012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Баек Н.И., Чой С.Ю., Парк Дж.К., Чо С.В., Ан Е.М., Чон С.Г. и др. (1999). Выделение и идентификация соединения, ингибирующего янтарную полуальдегиддегидрогеназу, из корневища Gastrodia elata Blume. Архипелаг Pharm. Res . 22, 219–224. doi: 10.1007 / BF02976550

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Bai Y., Yin, H., Bi, H., Zhuang Y., Liu T. и Ma, Y. (2016). De novo биосинтез гастродина в кишечной палочке . Metab. Англ . 35, 138–147. doi: 10.1016 / j.ymben.2016.01.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Bialer, M., Johannessen, SI, Levy, RH, Perucca, E., Tomson, T. and White, HS (2015). Отчет о проделанной работе по новым противоэпилептическим препаратам: краткий обзор двенадцатой Эйлатской конференции (EILAT XII). Эпилепсия Рез . 111, 85–141. doi: 10.1016 / j.eplepsyres.2015.01.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Bian, LG, Bi, XM, Ai, QL, Guo, JZ, Dong, SQ, Xu, JM и др. (2016). Влияние гастродина на апоптотические факторы нейрона коры головного мозга у эпилептических крыс. Подбородок. J. Neuroanat . 32, 37–43. doi: 10.16557 / j.cnki.1000-7547.2016.01.007

CrossRef Полный текст

Bie X., Chen, Y., Han, J., Dai, H., Wan, H. и Zhao, T. (2007). Влияние гастродина на аминокислоты после церебральной ишемии-реперфузии в стриатуме крыс. Азия Pac. J. Clin. Нутр . 16, 305–308.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Bogaert, L., Scheller, D., Moonen, J., Sarre, S., Smolders, I., Ebing, G., et al. (2000). Нейрохимические изменения и лазерная доплеровская флоуметрия в модели эндотелина-1 на крысах при очаговой ишемии головного мозга. Brain Res . 887, 266–275. doi: 10.1016 / S0006-8993 (00) 02959-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Cai, Z., Huang, J., Luo, H., Lei, X., Yang, Z., Mai, Y., et al. (2013). Роль переносчиков глюкозы в кишечной абсорбции гастродина, высоко растворимого в воде препарата с хорошей пероральной биодоступностью. J. Drug Target 21, 574–580. doi: 10.3109 / 1061186X.2013.778263

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Cao, YQ, Su, YF, Chen, H., Dong, J. и Wang, JP (2008a). Выражения синаптофизина в коре височной доли и гиппокампе крыс с эпилепсией, вызванной пентилентетрузолом, и с промежуточным эффектом гастродина. J. Appl. Clin. Pediatr . 23, 776–778.

Google Scholar

Cao, YQ, Su, YF, Chen, H., Wang, JP и Dong, J. (2008b). Влияние гастродина на экспрессию Cx43 в коре височной доли и гиппокампе индуцированных пентилентетразолом эпилептических незрелых крыс. J. Lanzhou Univ. Med. Sci . 34, 53–56. doi: 10.13885 / j.issn.1000-2812.2008.03.021

CrossRef Полный текст

Chai, HX, Zeng, HD, Xie, YG, Xu, JG и Chen, QX (1983). Первичные наблюдения за синтетическим гастродином против эпилепсии у кроликов, вызванных лактоном кориарии. Acta Acad. Med. Сычуань 14, 288–292.

Google Scholar

Chang, BS, and Lowenstein, DH (2003). Эпилепсия. Н. англ. J. Med . 349, 1257–1266. doi: 10.1056 / NEJMra022308

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Chen, J., Liu, SX, Hu, GH, Zhang, XY и Xia, Y. (2004). Инъекция гастродина в лечении головокружения: многоцентровое одиночное слепое рандомизированное контролируемое исследование. Подбородок. J. Evid-Based. Мед . 4, 864–870.

Chen, L., Liu X., Wang H. и Qu, M. (2017). Гастродин ослабляет вызванные пентилентетразолом судороги, модулируя воспалительные реакции, связанные с активируемой митогеном протеинкиназой, у мышей. Neurosci. Bull . 33, 264–272. doi: 10.1007 / s12264-016-0084-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Chen, PJ и Sheen, LY (2011). Gastrodiae Rhizoma (tiān má): обзор биологической активности и антидепрессантных механизмов. Дж. Традит. Комплемента. Мед . 1, 31–40. doi: 10.1016 / S2225-4110 (16) 30054-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Chen, PZ, Jiang, HH, Wen, B., Ren, SC, Chen, Y., Ji, WG и др. (2014). Гастродин подавляет вызванное амилоидом бета увеличение спонтанных выделений в энторинальной коре крыс. Neural. Пласт . 2014: 320937. doi: 10.1155 / 2014/320937

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Chen, WC, Lai, YS, Lin, SH, Lu, KH, Lin, YE, Panyod S., et al. (2016). Антидепрессантное действие Gastrodia elata Blume и его соединений гастродина и 4-гидроксибензилового спирта через моноаминергическую систему и ремоделирование цитоскелета нейронов. J. Ethnopharmacol . 182, 190–199. doi: 10.1016 / j.jep.2016.02.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Chen, XY и Tian, ​​LY (2009). Влияние гастродина на аминокислотный переносчик в гиппокампе эпилептических крыс, вызванных пентилентетразолом. Тяньцзинь Дж. Трад. Подбородок. Мед . 26, 476–478.

Чен, YY, Бао, ZX и Ли, ZZ (2011). Высокое аллозимное разнообразие в природных популяциях Mycoheterotrophic Orchid Gastrodia elata , находящегося под угрозой исчезновения лекарственного растения в Китае. Biochem. Сист. Экол . 39, 526–535. doi: 10.1016 / j.bse.2011.07.013

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Chen, YY, Bao, ZX, Qu, Y. и Li, ZZ (2014). Генетические изменения в культивируемых популяциях Gastrodia elata , лекарственного растения из центрального Китая, проанализированы с помощью микросателлитов. Жене. Resour. Обрезка. Evol . 61, 1523–1532. doi: 10.1007 / s10722-014-0127-0

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Китайская академия наук (2004). Флора Китая . Science Press, Пекин.

Китайская фармакопейная комиссия (2015). Фармакопея КНР . Издательство Китайской медицинской науки и техники, Пекин.

Цой, DW (1988). Нейротоксичность глутамата и заболевания нервной системы. Neuron 1, 623–634 doi: 10.1016 / 0896-6273 (88) 90162-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Dai, XC, Peng, X., Wu, SF, Yang, WS и Mao, Y. (2004). Процедура синтеза гастродина и других фенольных гликозидов. Дж. Юньнань Национальности Univ . 13, 83–85.

Докинз Э. и Смолл Д.Х. (2014). Понимание физиологической функции белка-предшественника β-амилоида: после болезни Альцгеймера. J. Neurochem . 129, 756–769. doi: 10.1111 / jnc.12675

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дэн SX и Мо YJ (1979). Фармакологические исследования Gastrodia elata Blume. Acta Botanica Yunnan 1, 66–73.

Duan, XH, Li, ZL, Yang, DS, Zhang, FL, Lin, Q. и Dai, R. (2013). Изучение химических компонентов Gastrodia elata . Подбородок. Med. Мат . 36, 1608–1611. doi: 10.13863 / j.issn1001-4454.2013.10.022

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Во время, MJ, Райдер, KM, и Спенсер, DD (1995). Гиппокампальная ГАМК-транспортерная функция при эпилепсии височной доли. Природа 376, 174–177. doi: 10.1038 / 376174a0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фан Л., Донг Ю., Сюй Т., Чжан Х. и Чен В. (2013). Производство гастродина из п-2-гидроксибензилового спирта путем биотрансформации культивируемыми клетками Aspergillus foetidus и Penicillium cyclopium . Appl. Biochem. Биотехнология . 170, 138–148. doi: 10.1007 / s12010-013-0166-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Feng, WJ, Li, YM, Zhang, XL, и Wang, HL (2011). Влияние гастродина на болезнь Паркинсона в сочетании с легкими когнитивными нарушениями. J. Практ. Мед . 27, 1866–1868.

Feng XZ, Chen YW и Yang JS (1979). Исследования по составляющим Тянь-Ма. Acta Chim. Синика 37, 175–182.

Finsterwald, C., Magistretti, PJ, и Lengacher, S. (2015). Астроциты: новые мишени для лечения нейродегенеративных заболеваний. Тек. Pharm. Des . 21, 3570–3581. doi: 10.2174 / 1381612821666150710144502

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Голдберг В.Дж., Кадинго Р.М. и Барретт Дж.М. (1986). Влияние состояний, подобных ишемии, на культивируемые нейроны: защита с помощью раствора с низким содержанием Na +, с низким содержанием Ca 2+ . J. Neurosci . 6, 3144–3151.

Google Scholar

Гонг, JS, Ма, WP, Pu, JX, Сюй, SG, Zheng, SQ и Xiao, CJ (2006). Продукция гастродина путем биотрансформации п-гидроксибензальдегида в клеточной суспензионной культуре Datura stramonium . Acta Pharm. Грех. 41, 963–966. doi: 10.16438 / j.0513-4870.2006.10.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Gu, GG и Yang, PJ (2013). Шеннонг Классик Материа Медика . Пекин: Академия Пресс.

Guo ZP, Tan TZ, Zhong YG и Wu C. (1991). Изучение механизма действия гатродина и производных гастродингенина. Дж. Вест Чин. Университет Мед . 22, 79–82.

PubMed Аннотация | Google Scholar

He, BL, Jiao, JL, Li, B., Li, JT и Wang, LM (2013). Влияние гастродина на экспрессию BDNF у землеройки AD. J. Kunming Med. Univ . 34, 29–30.

Google Scholar

He XB и Wang XY (2014). Клиническая эффективность гастродина и донепезила при сосудистой деменции. Практ. Гериатр . 28, 580–582.

Google Scholar

Hsieh, MT, Wu, CR, и Chen, CF (1997). Гастродин и п-гидроксибензиловый спирт способствуют консолидации и восстановлению памяти, но не приобретению, в задаче пассивного избегания у крыс. J. Ethnopharmacol . 56, 45–54. doi: 10.1016 / S0378-8741 (96) 01501-2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ху, CL, и Рен, JS (2013). Эффект минанзапина в сочетании с гастродином при лечении постинсультной депрессии. Подбородок. J. Практ. Нерв. Дис . 16, 81–82.

Ху, JJ, Хун, QT, Тан, YP и Sun, CL (2001). Защитное действие гастродина против поражений в культивируемых астроцитах, вызванных имитацией церебральной ишемии и реперфузии, и его влияния на активность синтазы оксида азота. J. Пекин Univ. Трат. Подбородок. Мед . 24, 11–15.

Hu, Y., Li, C. и Shen, W. (2014). Гастродин снимает дефицит памяти и уменьшает невропатологию на мышиной модели болезни Альцгеймера. Невропатология 34, 370–377. doi: 10.1111 / neup.12115

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Jang, JH, Son, Y., Kang, SS, Bae, CS, Kim, JC, Kim, SH, et al. (2015). Нейрофармакологический потенциал Gastrodia elata Blume и его компонентов. EVID. На основе дополнения. Alternat. Мед . 2015: 309261. doi: 10.1155 / 2015/309261

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Янкович, J. (2008). Болезнь Паркинсона: клиника и диагностика. J. Neurol. Neurosurg. Психиатрия 79, 368–376. doi: 10.1136 / jnnp.2007.131045

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Jia, Y., Li, X., Xie, H., Shen, J., Luo, J., Wang, J., et al. (2014). Анализ и фармакокинетические исследования гастродина и п-гидроксибензилового спирта у собак методом сверхскоростной жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии. J. Pharm. Biomed. Анал . 99, 83–88. doi: 10.1016 / j.jpba.2014.07.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Jiang, L., Dai, J., Huang, Z., Du, Q., Lin, J. и Wang, Y. (2013). Одновременное определение гастродина и пуэрарина в плазме крыс методом ВЭЖХ и применение к их взаимодействию по фармакокинетике. J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci . 915–916, 8–12. doi: 10.1016 / j.jchromb.2012.12.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цзян Л., Ю, Л.Б., Сюй, Г.Л., Чжан, QY, Ян, XJ и Ван, Ю.Р. (2015). Фармакокинетические исследования по комбинированному применению гастродина и пуэрарина у крыс. Подбородок. J. Chin. Mater. Мед . 40, 1179–1184.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Jodar L. и Kaneto H. (1995). Синаптическая пластика: лестница в память. Япон. J. Pharmacol . 68, 359–387. doi: 10.1254 / jjp.68.359

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джонс, Д.Л. (1991). Новые таксоны австралийских орхидных. Orchid. Res . 2, 62–65.

Google Scholar

Ju, XH, Ши, Y., Лю, Н., Го, DN и Cui, X. (2010). Определение и фармакокинетика гастродина в плазме человека методом ВЭЖХ в сочетании с фотодиодным матричным детектором. J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci . 878, 1982–1986. doi: 10.1016 / j.jchromb.2010.05.034

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Казанцев А.Г. и Оутейро Т.Ф. (2010). Обнаружение наркотиков для беспорядков ЦНС: от скамьи до постели больного. ЦНС Neurol. Disord. Задачи по наркотикам 9: 668. doi: 10.2174 / 187152710793237395

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кумар Х., Ким И.С., Море С.В., Ким Б.В., Бахк Ю.Ю. и Чой Д.К. (2013). Гастродин защищает апоптотические дофаминергические нейроны в модели болезни Паркинсона, вызванной токсином. EVID. На основе дополнения. Alternat. Мед . 2013: 514095. doi: 10.1155 / 2013/514095

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Kundap UP, Bhuvanendran S., Kumari Y., Othman I. и Shaikh MF (2017). Фитосоединение растительного происхождения, эмбелин при расстройствах ЦНС: систематический обзор. Фронт. Pharmacol . 8:76. doi: 10.3389 / fphar.2017.00076

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lee, B., Sur, B., Yeom, M., Shim, I., Lee, H. и Hahm, DH (2016). Гастродин обращал вспять травмирующие стресс-подобные депрессивные симптомы у крыс. J. Nat. Мед . 70, 749–759. doi: 10.1007 / s11418-016-1010-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lee, GH, Kim, HR, Han, SY, Bhandary, B., Kim, DS, Kim, MG, et al. (2012). Gastrodia elata Blume и его чистые соединения защищают клеточные линии, полученные из микроглии BV-2, от β-амилоида: участие GRP78 и CHOP. Biol. Res . 45, 403–410. doi: 10.4067 / S0716-97602012000400013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lei YC, Li, JR, Xiao, JJ, Yue, Y., Zhang, XG, Zhang, M., et al. (2015). Корреляция между содержанием гастродина и полисахаридов сорта Gastrodia клубня. J. Chin. Трат. Херб. Наркотики 46, 418–423.

Li, C., Chen, X., Zhang, N., Song, Y. и Mu, Y. (2012). Гастродин ингибирует нейровоспаление у модельных крыс с болезнью Паркинсона, вызванных ротеноном. Neural. Регенерация. Res . 7, 325–331. doi: 10.3969 / j.issn.1673-5374.2012.05.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Li F. и Cheng XL (2015). Влияние гастродина на окислительный стресс гиппокампа у эпилептических крыс. Практ. Pharm. Clin. Remed . 18, 659–661. doi: 10.14053 / j.cnki.ppcr.201506008

CrossRef Полный текст

Li, F., Sun, YL, Cheng, XL, Cai, GX, Cai, XY, Xu, XM и др. (2015). Исследование противоэпилептического механизма гастродина в регулировании пути воспалительного сигнала на гиппокампе эпилептических крыс. Практ. Pharm. Clin. Remed . 18, 510–512. doi: 10.14053 / j.cnki.ppcr.201505002

CrossRef Полный текст

Li, HB и Chen, F. (2004). Препаративное выделение и очистка гастродина из китайского лекарственного растения Gastrodia elata методом высокоскоростной противоточной хроматографии. J. Chromatogr. A 1052, 229–232. doi: 10.1016 / j.chroma.2004.09.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли М. и Цянь С. (2016). Гастродин защищает нейральные клетки-предшественники от индуцированной амилоидом β (1-42) нейротоксичности и улучшает нейрогенез гиппокампа у мышей, инъецированных амилоидом β (1-42). J. Mol. Neurosci . 60, 21–32. doi: 10.1007 / s12031-016-0758-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Li, WJ, Xu, ZT, Suo, DQ и Xie, AZ (2014). Защитное действие гастродина при остром очаговом поражении церебральной ишемии у крыс. Подбородок. J. Biochem. Pharma 34, 40–43.

Li Y. и Zhang Z. (2015). Гастродин улучшает когнитивную дисфункцию и уменьшает окислительный стресс у крыс с сосудистой деменцией, вызванных хронической ишемией. Int. J. Clin. Exp. Патол . 8, 14099–14109.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Lian, YJ, Sun, SG, Fang, SY, Yang, GQ и Zhang, ZQ (2005). Эффекты топирамата и гастродина на поведение, электроэнцефалограмму и рост гиппокампа коррелировали с экспрессией белка-43 у крыс, зажженных PTZ. Подбородок. J. Neurol . 38, 710–712. doi: 10.1016 / j.ejphar.2012.03.042

CrossRef Полный текст

Lin, LC, Chen, YF, Lee, WC, Wu, YT и Tsai, TH (2008). Фармакокинетика гастродина и его метаболита п-гидроксибензилового спирта в крови, мозге и желчи крысы с помощью микродиализа в сочетании с ЖХ-МС / МС. J. Pharm. Biomed. Анал . 48, 909–917. doi: 10.1016 / j.jpba.2008.07.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lin, LC, Chen, YF, Tsai, TR, и Tsai, TH (2007). Анализ мозгового распределения и желчевыделения экскрементов БАД, гастродин, у крыс. Анальный. Хим. Acta 590, 173–179. doi: 10.1016 / j.aca.2007.03.035

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lin YE, Lin SH, Chen, WC, Ho, CT, Lai YS, Panyod S., et al. (2016). Антидепрессантоподобные эффекты водного экстракта Gastrodia elata Blume у крыс, подвергающихся непредсказуемому хроническому легкому стрессу посредством модуляции моноаминных регуляторных путей. J. Ethnopharmacol . 187, 57–65. doi: 10.1016 / j.jep.2016.04.032

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю, Б., Ли, Ф., Ши, Дж., Ян, Д., Дэн, Ю. и Гун, Q. (2016). Гастродин улучшает подострую фазу церебральной ишемии и реперфузионного повреждения, подавляя воспаление и апоптоз у крыс. Mol. Med. Респ . 14, 4144–4152. doi: 10.3892 / mmr.2016.5785

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Liu, HP, Cheng C., Wang Z. и Fan L. (2011). Влияние газа на секрецию Aβ в клетках APP695 и 293, которые сверхэкспрессируют APP. J. Shandong Med . 51, 7–9.

Google Scholar

Лю, К.Х., Су, ТИ, Хан, Г.З., Чжан Ю.Л., Тан, Нью-Йорк и Ченг, Ю.Р. Изучение расположения гастродина у крыс. J. Далянь Мед. Univ . 10, 62–66.

Лю, К.Х., Чжан, Ю.Л., Хан, Г.З., Су, С.И., Тан, Нью-Йорк и Ченг, Ю.Р. (1986). Определение гастродина в плазме и его фармакокинетическое исследование. J. Далянь Мед. Univ . 8, 36–42.

Лю, Н., Чжан, ZX, Ма, JG, Чжан, ZJ и Тянь, Y. (2015). Исследования фармакокинетики и тканевого распределения гастродина у крыс. Подбородок. J. Pharm. Анал . 35, 1369–1376. doi: 10.16155 / j.0254-1793.2015.08.10

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю XJ и Ян Y. (1958). Изучение компонентов Тянь Ма ( Gastrodia elata Bl.) I. Извлечение и идентификация ванилового спирта. Дж. Шанхай. Med. Univ . 1:67.

Лю X. и Ван М.Ю. (2012). Улучшение влияния гастродина на обучение и память у модельных крыс с болезнью Альцгеймера, индуцированной инъекцией Aβ1-40 внутри гиппокампа. Подбородок. J. Clin. Pharmacol. Тер . 17, 408–411.

Лю, ZH, Ху, HT, Фен, GF, Чжао, ZY и Мао, Нью-Йорк (2005). Защитные эффекты гастродина на клеточной модели болезни Альцгеймера, индуцированной Aβ25-35. Acta Acad. Med. Сычуань 36, 537–540.

PubMed Abstract

Лу, GW, Zou, YJ, и Мо, QZ (1985). Кинетические аспекты абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции 3H-гастродина у крыс. Acta Pharm. Грех . 20, 167–172.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Лу, YA и Сюй, DJ (2015). Изучение изменений ЭЭГ у больных эпилепсией, получавших гастродин. Pharmac. Clin. Подбородок. Мат. Мед . 31: 114. doi: 10.13412 / j.cnki.zyyl.2015.02.049

CrossRef Полный текст

Luo J., Wu, ZL и Wang HX (2006). Фармакокинетическое исследование гастродиновых инъекций. Pharm. J. Chin. 22, 391–393.

Матиас М., Сильвестр С., Фалькао А. и Алвес Г. (2016). Желудочно-кишечная недостаточность и эпилепсия: обоснование и терапевтический потенциал. Фитомедицина 23, 1511–1526. doi: 10.1016 / j.phymed.2016.09.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мо YJ и Дэн SX (1980). Фармакологические исследования Gastrodia elata Blume. Acta Botanica Yunnan 2, 230–234.

Google Scholar

Mu, CJ, Zhang T. и Dang Y. (2009). Влияние гастродина на экспрессию mGluR1 и PKCα в гиппокампе крыс с судорогами. Подбородок. J. Clin. Neurosci . 17, 595–600.

Nie, J., Du, L., Lu, YF и Shi, JS (2012). Ингибирующее действие гастродина на апоптоз нейронов после очаговой реперфузии церебральной ишемии. Чунцин Мед . 25, 1841–1842.

O'Brien, JT, and Thomas, A. (2015). Сосудистая деменция. Ланцет 386, 1698–1706. doi: 10.1016 / S0140-6736 (15) 00463-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Огеманн Л.М., Нельсон В.Л., Шин Д.С., Роу А.О. и Бьюкенен Р.А. (2006). Тянь-Ма, древняя китайская трава, предлагает новые варианты лечения эпилепсии и других заболеваний. Эпилепсия Behav . 8, 376–383. doi: 10.1016 / j.yebeh.2005.12.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Олмез И. и Озюрт Х. (2012). Активные формы кислорода и ишемическая болезнь мозга. Neurochem. Инт . 60, 208–212. doi: 10.1016 / j.neuint.2011.11.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Онг Е.С., Хенг, М.Ю., Тан, С.Н., Хонг Ён, Дж.В., Кох, Х., Тео, СС и др. (2007). Определение гастродина и ванилилового спирта в Gastrodia elata Blume путем экстракции жидкости под давлением при комнатной температуре. J. Sep. Sci . 30, 2130–2137. doi: 10.1002 / jssc.200700002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пан, QJ, и Чжун, Ю.Г. (1984). Новый синтетический метод гастродина. Pharmaceut. Инд . 3, 3–4.

Пэн С.Х., Гонг Дж.С., Чжан К.Ф., Чжан М. и Чжэн С.К. (2008). Получение гастродина путем биотрансформации п-гидроксибензилового спирта с использованием культур волосатых корней Datura tatula L. Afr. J. Biotechnol . 7, 211–216.

Google Scholar

Пэн З., Цай М., Чжан Т., Лю Р., Ван С., Дэн Дж. И др. (2015). Гастродин облегчает церебральное ишемическое повреждение у мышей, улучшая антиоксидантную и противовоспалительную активность и подавляя путь апоптоза. Neurochem. Res . 40, 661–673. doi: 10.1007 / s11064-015-1513-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пэн З., Ван Х., Чжан Р., Чен Ю., Сюэ Ф., Не, Х. и др. (2013). Гастродин улучшает тревожное поведение и ингибирует уровень IL-1β и M38K фосфорилирования гиппокампа у крыс в модели посттравматического стрессового расстройства. Physiol. Res . 62, 537–545.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Росси, диджей, Брэди, д-р и Мора, C. (2007). Метаболизм и передача сигналов астроцитов при ишемии головного мозга. Туземный Neurosci . 10, 1377–1386. doi: 10.1038 / nn2004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Scheltens, P., Blennow, K., Breteler, MMB, de Strooper, B., Frisoni, GB, Salloway S., et al. (2016). Болезнь Альцгеймера. Ланцет 388, 505–517. doi: 10.1016 / S0140-6736 (15) 01124-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

Shao H., Yang, Y., Qi, AP, Hong, P., Zhu, GX, Cao, XY и др. (2017). Гастродин снижает тяжесть эпилептического статуса у крысиной модели пилокарпина височной эпилепсии, подавляя токи натрия Nav1.6. Neurochem. Res . 42, 360–374. doi: 10.1007 / s11064-016-2079-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Shuan C. и Chen S. (1983). Заметки о китайской гастродии. Acta Bot. 5, 361–368.

Google Scholar

Sun, RZ, Zhou, CH, Xue, SS, Wang, HN, Peng, ZW и Zhang, YH (2017). Влияние гастродина на депрессивно-подобное поведение и экспрессию IL-1β и IL-6 у крыс CUS. Подбородок. J. Neuroanat . 33, 221–224. doi: 10.16557 / j.cnki.1000-7547.2017.02.0019

CrossRef Полный текст

Tang C., Wang L., Liu X., Cheng M., Qu Y. и Xiao H. (2015). Сравнительная фармакокинетика гастродина у крыс после внутрижелудочного введения свободного экстракта гастродина, паришина и Gastrodia elata . J. Ethnopharmacol . 176, 49–54. doi: 10.1016 / j.jep.2015.10.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Tansey, MG, и Goldberg, MS (2010). Нейровоспаление при болезни Паркинсона: его роль в гибели нейронов и последствия для терапевтического вмешательства. Neurobiol. Дис . 37, 510–518. doi: 10.1016 / j.nbd.2009.11.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Tao J., Luo Z., Msangi C.I., Shu X., Wen L., Liu S. и др. (2009). Взаимосвязь между генетическим составом, содержанием действующего вещества и местом происхождения лекарственного растения Gastrodia tuber. Biochem. Генет . 47, 8–18. doi: 10.1007 / s10528-008-9201-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Teo, CC, Tan, SN, Yong, JW, Hew, CS и Ong, ES (2008). Оценка эффективности экстракции термолабильных биоактивных соединений в Gastrodia elata Blume путем экстракции горячей водой под давлением и экстракции с помощью микроволнового излучения. J. Chromatogr. A 1182, 34–40. doi: 10.1016 / j.chroma.2008.01.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Упадхяй, РК (2014). Системы доставки лекарств, защита ЦНС и гематоэнцефалический барьер. Biomed. Местожительство Инт . 2014: 869269. doi: 10.1155 / 2014/869269

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Веццани А., Френч Дж., Бартфай Т. и Барам Т.З. (2011). Роль воспаления в эпилепсии. Туземный Преподобный Нейрол . 7, 31–40. doi: 10.1038 / nrneurol.2010.178

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wang, H., Zhang, R., Qiao, Y., Xue, F., Nie, H., Zhang, Z. и др. (2014). Гастродин улучшает депрессивное поведение и стимулирует пролиферацию нервных стволовых клеток гиппокампа у крыс: участие его противовоспалительного действия. Behav. Brain Res . 266, 153–160. doi: 10.1016 / j.bbr.2014.02.046

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wang, JQ, Han, DN, Guan, BY, Wu, JZ и Wang, WZ (2005). Терапевтический эффект гастродина при лечении хронической рефрактерной эпилепсии. Подбородок. Генерал Практ . 8, 1181–1182.

Wang, M.-W., Hao, X. и Chen, K. (2007). Биологический скрининг натуральных продуктов и лекарственных препаратов в Китае. Philos. Сделка R. Soc. Лонд. B. Biol. Sci . 362, 1093–1105. doi: 10.1098 / rstb.2007.2036

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wang Q., Chen, G. и Zeng S. (2007). Фармакокинетика гастродина в плазме крыс и CSF после в и в / в Int. J. Pharm . 341, 20–25. doi: 10.1016 / j.ijpharm.2007.03.041

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wang Q., Chen, G. и Zeng S. (2008). Распределение и метаболизм гастродина в мозге крысы. J. Pharm. Biomed. Анал . 46, 399–404. doi: 10.1016 / j.jpba.2007.10.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wang WY и Huang HY (2013). Экспериментальное исследование влияния гастродина на болезнь Паркинсона у крыс. Практ. Гериатр . 27, 402–404.

Wang XD и Zeng S. (2010). Транспорт гастродина в клетках Caco-2 и поглощение в клетках Bcap37 и Bcap37 / MDR1. Acta Pharm. Грех. 45, 1497–1502. doi: 10.16438 / j.0513-4870.2010.12.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wang XF и Wang CL (1985). Исследование биодоступности гастродина у крыс. Подбородок. J. Hosp. Pharm . 5, 3–5.

Wang, XL, Xing, GH, Hong, B., Li, XM, Zou, Y., Zhang, XJ, et al. (2014). Гастродин предотвращает моторный дефицит и окислительный стресс на мышиной модели болезни Паркинсона MPTP: участие сигнального пути ERK1 / 2-Nrf2. Life Sci . 114, 77–85. doi: 10.1016 / j.lfs.2014.08.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wang X., Li, P., Liu J., Jin, X., Li L., Zhang D. и др. (2016). Гастродин ослабляет когнитивные нарушения, вызванные 3,3'-иминодипропионитрилом. Neurochem. Res . 41, 1401–1409. doi: 10.1007 / s11064-016-1845-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wang X., Tan Y. и Zhang F. (2015). Мелиоративное действие гастродина на 3,3'-иминодипропионитрил-индуцированное нарушение памяти у крыс. Neurosci. Lett . 594, 40–45. doi: 10.1016 / j.neulet.2015.03.049

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wang X., Yan S., Wang A., Li Y. и Zhang F. (2014). Гастродин уменьшает дефицит памяти у крыс, вызванных 3,3'-иминодипропионитрилом: возможное вовлечение дофаминергической системы. Neurochem. Res . 39, 1458–1466. doi: 10.1007 / s11064-014-1335-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wang Y., Wu, Z., Liu X. и Fu, Q. (2013). Гастродин облегчает болезнь Паркинсона путем подавления коннексина 43. Мол. Med. Респ . 8, 585–590. doi: 10.3892 / mmr.2013.1535

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wang, ZJ, Xi, YYB, Liu, J., Dai, P., Feng, ZT и Wang, TH (2007). Влияние гастродина на экспрессию генов, связанных со старением, в мозге мышей с ускоренным старением. Программируемый. Анат. Sci . 13, 353–357. doi: 10.16695 / j.cnki.1006-2947.2007.04.006

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Winquist, RJ, и Kerr, S. (1997). Церебральная ишемия-реперфузионное повреждение и адгезия. Неврология 49, S23 – S26 doi: 10.1212 / WNL.49.5_Suppl_4.S23

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wong, SB, Hung, WC и Min, MY (2016). Роль гастродина на нейронах гиппокампа после экситотоксичности N-метил-D-аспартата и экспериментальных судорог височной доли. Подбородок. J. Physiol . 59, 156–164. doi: 10.4077 / CJP.2016.BAE385

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Всемирная организация здравоохранения (1999). Монографии ВОЗ по отдельным лекарственным растениям, Vol. 2 . Женева: Всемирная организация здравоохранения.

Xi X. и Рен XQ (2016). Защитный эффект при инъекции гастродина при болезни Паркинсона крысам. Подбородок. J. Gerontol . 36, 4996–4997.

Сюй, DQ, Чжоу, JJ и Лю, YH (2012). Исследование метода выделения и определения содержания гастродина в Gastrodia elata . Подбородок. Med. Мат . 35, 1799–1804. doi: 10.13863 / j.issn1001-4454.2012.11.028

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Xu J. и Guo S. (2000). Ретроспектива по исследованию культивирования Gastrodia elata Bl, редкой традиционной китайской медицины. Подбородок. Med. J. 113, 686–692.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Сюэ Л.Х., Тан Ю.П., Сун С.Л. и Хонг В.Т. (1998). Гастродин ингибирует вызванное ишемией повреждение мембраны в культивируемых нейронах крысы. J. Пекин Univ. Трат. Подбородок. Мед . 21, 18–21.

You J., Tan T., Kuang A., Zhong Y. и He S. (1994). Биораспределение и метаболизм 3H-гастродигенина и 3H-гастродина у мышей. Дж. Вест Чин. Университет Med. Sci . 25, 325–328.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Yu, L., Chen, H. и Zhang YN (2010). Исследование процесса микроволновой экстракции гастродина в Gastrodia elata . Лишижен Мед. Mater. Med. Res . 21, 923–924.

Zeng X., Чжан С., Чжан Л., Чжан К. и Чжэн X. (2006). Изучение нейропротекторного эффекта фенольного глюкозида гастродина при церебральной ишемии in vivo и in vitro . Планта Мед . 72, 1359–1365. doi: 10.1055 / s-2006-951709

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zeng X., Zhang Y., Zhang S. и Zheng X. (2007). Микродиализное исследование влияния гастродина на нейрохимические изменения в ишемическом / реперфузированном гиппокампе головного мозга крысы. Biol. Pharm. Bull . 30, 801–804. doi: 10.1248 / bpb.30.801

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zhan, HD, Zhou, HY, Sui, YP, Du, XL, Wang, WH, Dai, L. и др. (2016). Корневище Gastrodia elata Blume - этнофармакологический обзор. J. Ethnopharmacol . 189, 361–385. doi: 10.1016 / j.jep.2016.06.057

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zhang, CY, Li, YP, Li, MX и Wang, RL (2009). Эффект гастродина в лечении сосудистой деменции. J. Emerg. Трат. Подбородок. Мед . 18, 1220–1221.

Чжан, JS, Чжоу, SF, Ван, Q., Го, JN, Лян, HM, Дэн, JB, и др. (2016). Гастродин подавляет экспрессию BACE1 в условиях окислительного стресса посредством ингибирования пути PKR / eIF2-альфа при болезни Альцгеймера. Нейронаука 325, 1–9. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2016.03.024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжан, Л.Д., Гонг, XJ, Ху, М.М., Ли, Ю.М., Джи, Х. и Лю, GQ (2008). Антисосудистое слабоумие, эффект гастродина и механизм его действия. Подбородок. J. Nat. Мед . 6, 130–134. doi: 10.3724 / SP.J.1009.2008.00130

CrossRef Полный текст

Чжан, Q., Ян, Ю.М. и Ю, GY (2008). Влияние инъекций гастродина на артериальное давление и вазоактивные вещества при лечении пожилых пациентов с рефрактерной гипертензией: рандомизированное контролируемое исследование. J. Chin. Integr. Мед . 6, 695–699. doi: 10.3736 / jcim20080707

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zhang, R., Peng, Z., Wang, H., Xue, F., Chen, Y., Wang, Y., et al. (2014). Гастродин улучшает депрессивно-подобное поведение и усиливает экспрессию BDNF в гиппокампе и астроците, происходящем из гиппокампа крыс. Neurochem. Res . 39, 172–179. doi: 10.1007 / s11064-013-1203-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zhang YP, Lin, LC, и Wu, CM (2006). Оценка анальгетического действия гастродина и 4-гидроксибензилового спирта. J. Фуцзянь колл. Традиц. Подбородок. Мед . 16, 30–31.

Чжан З., Ма, П., Сюй Ю., Чжан М., Чжан Ю., Яо С. и др. (2011). Профилактическое действие гастродина на снижение когнитивных функций после операции на сердце с искусственным кровообращением: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. J. Huazhong Univ. Sci. Технолог. Med. Sci . 31, 120–127. doi: 10.1007 / s11596-011-0162-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

Zhao X., Zou Y., Xu H., Fan, L., Guo H., Li X., et al. (2012). Гастродин защищает первичные культивируемые нейроны гиппокампа крыс от индуцированной амилоид-бета-пептидом нейротоксичности посредством пути ERK1 / 2-Nrf2. Brain Res . 1482, 13–21. doi: 10.1016 / j.brainres.2012.09.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zheng, H., Yang, E., Peng, H., Li, J., Chen, S., Zhou, J., et al. (2014). Гастродин предотвращает вызванный стероидами остеонекроз головки бедренной кости у крыс с помощью антиапоптоза. Подбородок. Med. Дж . 127, 3926–3931. doi: 10.3760 / cma.j.issn.0366-6999.20141371

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжэн М., Цянь, XE, Хуан, CS, OU, JL и Чжэн, JG (2016). Влияние гастродина на когнитивную дисфункцию и белок S100β после радикальной операции рака шейки матки под эпидуральной анестезией. Подбородок. J. Biochem. Pharm . 36, 123–126. doi: 10.16438 / j.0513-4870.2015-0636

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжэн, YY, Донг, Z., Лу, XQ, Ся, YP, и Чжу, SB (2015). Анализ 315 случаев клинических побочных реакций / событий, вызванных гастродином. Подбородок. J. Chin. Mater. Мед . 40, 2037–2041.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Zhong, LM, Bai, Y., Ai, QL, Lu, D., Wu, YF, Bian, LG, et al. (2016). Антиоксидантный эффект гастродина у эпилепсии крыс. J. Kunming Med. Univ . 37, 5–8.

Zhou J., Yang YB and Yang CR (1980). Химические исследования на Gastrodia elata Blume. Синтез гастродина и его производных. Acta Chim. Грех . 38: 7.

Zhou J., Yang YB and Yang JR (1979). Химия Gastrodia elata BL. Acta Chim. Грех . 37, 183–189.

Zhou NN, Zhu R., Zhao XM and Liang P. (2016). Влияние и механизм действия традиционных китайских трав на экспрессию Абета в тканях мозга мышей с болезнью Альцгеймера. Подбородок. J. Path . 45, 780–785.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Zhu, H., Dai, P., Zhang, W., Chen, E., Han, W., Chen, C. и др. (2010). Ферментативный синтез гастродина путем микробной трансформации и очистки фермента биосинтеза гастродина. Biol. Pharm. Bull . 33, 1680–1684. doi: 10.1248 / bpb.33.1680

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжу, Р., Хуан, Техас, Чжао, XM, Чжан, JM и Лян, П. (2014). Скрининг 10 типов китайских травяных соединений, ингибирующих Abeta, и их возможный родственный механизм in vitro . Acta Pharm. Грех . 49, 800–806. doi: 10.16438 / j.0513-4870.2014.06.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Похожие материалы (по тегу)

Добавить комментарий


Защитный код
Обновить